垂體腺瘤的臨床與病理觀察（附22例報告）

呂 晶 王成鑫 陳瓊霞 劉麗江＊

（1長江航運總醫(yī)院（武漢市腦科醫(yī)院）病理科，武漢430010； 2江漢大學(xué)病理診斷所組織病理診斷室，武漢430053）

垂體瘤是一組來自腺垂體和神經(jīng)垂體及胚胎期顱咽管囊殘余鱗狀上皮細胞發(fā)生的腫瘤，是顱內(nèi)的常見腫瘤。其發(fā)病率為1／10萬，占顱內(nèi)腫瘤的10%－12%，僅次于腦膜瘤和星形細胞瘤［1］。盡管傳統(tǒng)分類仍被廣泛應(yīng)用，但已不能滿足臨床治療需要。因此，綜合HE染色、免疫組化及血液激素放免測定等方法，對垂體腺瘤進行功能分類已成為臨床學(xué)界關(guān)注的熱點。本文對我院2011－2013年間收治的22例垂體腺瘤，在常規(guī)病理學(xué)檢查的基礎(chǔ)上，采用免疫組化染色，并結(jié)合其臨床表現(xiàn)及內(nèi)分泌特征進行分類研究，以期為垂體腺瘤的確切診斷和有效治療提供依據(jù)。

材料和方法

收集長江航運總醫(yī)院2011－2013年間資料較完整的垂體腺瘤手術(shù)切除標本22例.采用10%甲醛固定，除常規(guī)石蠟包埋切片、HE染色外，同時進行免疫組化染色（SP法）觀察。自福州邁新公司購得顯色劑DAB及以下6種激素抗體：促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）、卵泡刺激素（Follicle－Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）、生長激素（Growth Hormone，GH）、黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH）、催乳激素（Prolactin，PRL）、促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）。

結(jié) 果

1.臨床特征

22例病例中男性10例，女性12例，發(fā)病年齡41－70歲，平均年齡為52.7歲。22例中以視物模糊、視力下降為首發(fā)癥狀14例，其中并發(fā)頭痛、頭暈7例，并發(fā)肢端肥大2例；22例中僅以頭痛、頭暈為首發(fā)癥狀5例；剩下3例中1例首發(fā)癥狀為性功能減退，1例首發(fā)癥狀為泛酸、噯氣，1例為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)。22例影像學(xué)檢查均顯示鞍區(qū)占位性病變。22例中僅有3例眼科檢查示部分區(qū)域視野缺損。

2.內(nèi)分泌檢查

表1 內(nèi)分泌檢查結(jié)果Table 1 Endocrine test results

3.組織病理學(xué)

3.1 常規(guī)組織學(xué)檢查：HE染色示瘤細胞圓形、橢圓形或多角形，核圓、深染，核分裂象少見，胞質(zhì)少，含多少不等的細顆?；虬|(zhì)較清亮，瘤細胞排列呈彌漫、竇隙、梁索或乳頭狀，血竇豐富（圖1）。傳統(tǒng)上將垂體腺瘤分為嗜堿性腺瘤、嗜酸性腺瘤和嫌色性腺瘤三種。本組22例中嗜堿性腺瘤10例，嗜酸性腺瘤7例，嫌色性腺瘤5例。

3.2 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果（圖2）：根據(jù)免疫組化染色的結(jié)果可將22例垂體腺瘤分為單一激素分泌性腺瘤、多種激素分泌性腺瘤及零激素腺瘤三種，具體結(jié)果見表2。

表2 免疫組化染色結(jié)果Table 2 Immunohistochemical staining results

4.治療情況：

22例入院后均行經(jīng)蝶手術(shù)治療，術(shù)后均進行隨訪。22例中21例恢復(fù)情況可，目前為止無復(fù)發(fā)，僅1例復(fù)發(fā)患者視力仍未恢復(fù)，繼續(xù)行化療。

圖1 瘤細胞圓形，核圓、深染，胞質(zhì)少，瘤細胞排列呈竇隙，血竇豐富。HE法 ×200圖2 垂體腺瘤PRL陽性SP法 ×200Fig.1 Round tumor cells，nuclear round，deeply stained，less cytoplasm of tumor cells arranged in sinus gap，with abundant blood sinus.HE staining×200Fig.2 PRL pituitary adenoma positive.S－P method×200

討 論

垂體腺瘤是發(fā)生于垂體前葉的腫瘤，也是顱內(nèi)最常見的腫瘤之一。垂體腺瘤的臨床表現(xiàn)主要包括其占位效應(yīng)及本身引起的內(nèi)分泌功能紊亂。占位效應(yīng)最常見的癥狀為非特異性頭痛，可位于眼眶、額部、雙顳，甚至枕部，被或不被止痛劑緩解，這種占位性病變引起的頭痛在臨床上常被誤診為偏頭痛或緊張性頭痛。視力、視野障礙是垂體腺瘤占位效應(yīng)引發(fā)的另一主要癥狀，這主要是由于腫瘤向上擴展導(dǎo)致視神經(jīng)缺血所致，開始多為雙顳側(cè)上1／4視野缺失，隨著腫瘤向上、向前、向一側(cè)擴展生長，患者可出現(xiàn)雙鼻、雙顳視野缺失，甚至單眼失明；若腫瘤向一側(cè)生長，可出現(xiàn)動眼神經(jīng)損害癥狀。相對而言，滑車神經(jīng)麻痹引起眼球側(cè)視障礙較少［2］。本組22例中頭痛、頭暈12例，視力下降、視野模糊14例。

垂體腺瘤由于內(nèi)分泌功能異常可表現(xiàn)閉經(jīng)、泌乳、多毛、肥胖、生長過快或發(fā)育停頓等癥狀。另外，不同類型的病人可表現(xiàn)出不同的體征，如垂體PRL瘤表現(xiàn)為溢乳、閉經(jīng)、不孕、乳房發(fā)育；生長激素分泌過多，可出現(xiàn)肢端肥大癥或巨人癥；FSH／LH腺瘤在女性引起月經(jīng)改變或閉經(jīng)，男性則性功能低下，伴有血清FSH／LH升高；TSH瘤可表現(xiàn)為甲狀腺腫大和垂體性甲亢；促腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多，可出現(xiàn)向心性肥胖、高血壓、多毛等；巨大無功能腺瘤由于腫瘤壓迫、侵蝕垂體組織，可引起內(nèi)分泌功能低下而出現(xiàn)發(fā)育障礙或侏儒癥等，本組22例中，各內(nèi)分泌分組中均出現(xiàn)上述各自的臨床特征。

對于垂體腺瘤的發(fā)生機制目前仍有爭議。主要有兩種假說［3］，一是垂體細胞自身缺陷學(xué)說，即單克隆起源學(xué)說，認為局部垂體細胞功能亢進，最終形成腺瘤。二是下丘腦調(diào)控失常學(xué)說，認為下丘腦沖動誘發(fā)垂體功能亢進、增生，進而形成腺瘤，垂體腺瘤可能是多克隆發(fā)生的。越來越多的學(xué)者支持垂體腺瘤是單克隆發(fā)生的學(xué)術(shù)觀點。而如果垂體腺瘤起源于一個原始的異常細胞，那么基因突變可能是腫瘤形成的最根本始發(fā)原因。目前，Gsp瘤基因的點突變與生長激素（GH）腺瘤發(fā)生的相關(guān)關(guān)系己被證實。這是垂體自身缺陷導(dǎo)致腺瘤發(fā)生的有力證據(jù)。但是，其他類型垂體腺瘤的發(fā)生機制仍需深入研究。

早在l9世紀末，Schonemann首先根據(jù)腺垂體細胞的著色性不同將腺垂體細胞分為3種，由此也將垂體腺瘤按相應(yīng)名稱分為3類，即嗜堿性腺瘤、嗜酸性腺瘤和嫌色性腺瘤，該分類滿足了當時的臨床需要，也為垂體腺瘤在臨床上的不同表現(xiàn)提供了病理學(xué)基礎(chǔ)。隨著人們對垂體腺瘤認識的逐步深入，傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)分類方法已遠遠不能滿足現(xiàn)代臨床需要。國內(nèi)外近年來對垂體腺瘤的研究較多，尤其是分類問題。除傳統(tǒng)分類法外，垂體腺瘤有很多分類方法，如［4］：① 按內(nèi)分泌功能分類，可分為功能性垂體瘤和無功能性垂體瘤。前者根據(jù)其分泌的激素，可再分為催乳素（PRL）瘤、生長激素（GH）瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）瘤、促甲狀腺激素（TSH）瘤、促性腺激素（Gonadotropins Hormone，Gn H）瘤（包括卵泡刺激素瘤和／或黃體生成素瘤（FSH／LH瘤））、混合瘤、無功能瘤。②影像和手術(shù)分類：根據(jù)腫瘤擴展情況及發(fā)生部位可分為鞍內(nèi)、鞍外和異位三種；根據(jù)腫瘤大小可分為微腺瘤（直徑＜10mm）和大腺瘤（直徑≥10mm）。③病理分類：根據(jù)組織學(xué)特點并結(jié)合免疫組化染色結(jié)果，將垂體腺瘤按照其有無分泌激素以及分泌激素的類型進行分類，分為PRL瘤、GH 瘤、ACTH 瘤、TSH 瘤、FSH／LH瘤及多激素分泌瘤（混合瘤）、無功能性腺瘤等。對于病理分類，本組22例中PRL8例，F(xiàn)SH／LH7例，GH1例，GH／PRL1例，F(xiàn)SH／PRL1例及零激素腺瘤4例。

內(nèi)分泌實驗室檢查的意義：內(nèi)分泌實驗室檢查提供相關(guān)診斷依據(jù)及評價治療效果。對疑為垂體腺瘤患者進行內(nèi)分泌激素檢查是提高垂體腺瘤早期診斷的重要手段。診斷功能性垂體腺瘤的內(nèi)分泌學(xué)指標是［5］：血清 PRL＞30μg／L；血清 GH＞5／μg／L；ACTH＞80μg／24 h；血清 TSH 水平大于5μg／ml，并血T3、T4相應(yīng)升高；對于FSH／LH來說，需要結(jié)合監(jiān)測血清FSH、LH、P、E2、T以及TRH興奮試驗來判斷。由于內(nèi)分泌激素受內(nèi)在、外在因素的影響，存在節(jié)律變化，故對于血GH水平增高的病人，應(yīng)做葡萄糖GH抑制試驗；對于皮質(zhì)醇增高者，應(yīng)做地塞米松抑制試驗，以協(xié)助明確診斷。影響泌乳素增高的因素很多，但泌乳素愈高就愈支持垂體腺瘤的診斷。目前公認［6，7］，當 PRL超過200μg／L即可確定為泌乳素型垂體腺瘤；PRL為100－200μg／L，高度懷疑；PRL為20－100μg／L為可疑，其實少數(shù)泌乳素腺瘤病例也可不出現(xiàn)PRL的增高。本組22例中8例PRL值升高，8例性激素水平改變，1例GH值升高，出現(xiàn)Cushing綜合癥2例，激素水平正常者3例。

在病理分類中，結(jié)合臨床內(nèi)分泌表現(xiàn)，按照激素分泌細胞的類型和分布，大致可將其簡化為以下4種［8］：l）免疫組化陽性單一激素分泌性腺瘤伴有相應(yīng)的內(nèi)分泌功能：免疫組化陽性腺瘤中多數(shù)屬于這一類型，是腫瘤在功能分化比較成熟的標志；2）免疫組化陽性多激素分泌性腺瘤伴有相應(yīng)的內(nèi)分泌功能：以前認為一種腺細胞分泌一種激素，免疫組化結(jié)果顯示同一腺瘤可含有多種激素細胞，某些患者同時表現(xiàn)出兩種不同的內(nèi)分泌癥狀，提示部分腺瘤無論從病理上還是臨床上都是多分泌功能的垂體腺瘤，在組織發(fā)生上為異源性腺瘤。3）免疫組化陽性無內(nèi)分泌功能腺瘤：多數(shù)僅有散在的陽性細胞，但也有少數(shù)標本陽性細胞較多，呈彌漫分布。這類非功能性腺瘤雖有分泌顆粒，可能由于腫瘤分化較低，激素的分泌發(fā)生障礙或激素雖有抗原性但不具備相應(yīng)的效應(yīng)。4）免疫組化陰性腺瘤（裸核細胞腺瘤）：這些腺瘤無論結(jié)構(gòu)和功能均缺乏激素分泌，一般認為這些細胞是功能性瘤細胞的前身，即干細胞。體外研究已證實，裸核細胞腺瘤具有分泌激素的能力。本組22例中免疫組化陽性單一激素分泌性腺瘤伴有相應(yīng)的內(nèi)分泌功能12例；免疫組化陽性多激素分泌性腺瘤伴有相應(yīng)的內(nèi)分泌功能僅1例；免疫組化陽性無內(nèi)分泌功能腺瘤5例；免疫組化陰性腺瘤（裸核細胞腺瘤）4例。

對于上述腫瘤免疫組化結(jié)果與臨床上激素分泌增加表現(xiàn)不一致者，其原因有以下幾種可能［9］：⑴Riedel等認為可能是腺瘤壓迫丘腦和垂體柄使的泌乳素的抑制因子（RIF）釋放減少，垂體泌乳素細胞失去有效控制，導(dǎo)致激素過度分泌；⑵激素含量不足：有文獻報道，其可能的因素是與腫瘤內(nèi)激素多少有關(guān)，即陽性顆粒較少的某些激素，則不表現(xiàn)相應(yīng)的癥狀；⑶腫瘤占位效應(yīng)，使下丘腦調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致正常垂體亞細胞分泌異常；⑷分泌功能障礙：雖然腫瘤細胞能合成某些激素，但分泌機制發(fā)生障礙，或者是當某種激素分泌占優(yōu)勢后，另外激素的分泌受到抑制；⑸激素進入血液循環(huán)后失活；⑹腫瘤可能起源于較原始細胞，無生物學(xué)活性，腫瘤細胞僅能合成激素的前體或類激素，雖然能與相應(yīng)的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，出現(xiàn)免疫陽性反應(yīng)，但不表現(xiàn)生物學(xué)活性；⑺激素相應(yīng)受體非正常。

根據(jù)本組22例的臨床表現(xiàn)、內(nèi)分泌特征及免疫組化結(jié)果，已證實采用免疫組織化學(xué)檢測方法能對垂體腺瘤進行功能分類，可在形態(tài)學(xué)上證實和評價垂體腺瘤中的激素產(chǎn)物，反映臨床癥狀與病理學(xué)診斷的密切關(guān)系，較準確地反映腫瘤內(nèi)分泌特征，較好地做到形態(tài)與功能的結(jié)合，現(xiàn)已成為垂體腺瘤病理分類的主要依據(jù)。但由于免疫組化只反映某一激素有儲存，不一定與該激素合成或釋放增多相關(guān)；有時免疫組化陰性，但血中激素水平升高，因而最好將病理和內(nèi)分泌功能分類結(jié)合，指導(dǎo)臨床診療工作。必要時，可根據(jù)腫瘤細胞單克隆或超微結(jié)構(gòu)來協(xié)助判斷分類。

垂體腺瘤的治療方法有多種，手術(shù)為首選。根據(jù)腫瘤的大小、部位、生長方向與周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系及術(shù)者的經(jīng)驗選擇不同的手術(shù)入路。臨床實踐經(jīng)驗證明［10］經(jīng)蝶手術(shù)切除垂體微腺瘤的治愈率達90%，經(jīng)蝶手術(shù)切除垂體大腺瘤的治愈率達80%。本組22例均行經(jīng)蝶手術(shù)切除治療，術(shù)后均隨訪，其中21例術(shù)后恢復(fù)可，僅1例術(shù)后視力未恢復(fù)，繼續(xù)行化療。

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