硝苯地平治療早產(chǎn)的臨床研究進展

早產(chǎn)為妊娠滿28w至不足37 w間分娩者。應(yīng)用宮縮抑制劑是治療早產(chǎn)的主要手段，國內(nèi)常用硫酸鎂和利托君進行治療，但近年來其療效受到爭議，且不良反應(yīng)發(fā)生率高，而昂貴的藥價更是限制了其應(yīng)用。美國婦產(chǎn)科學(xué)院院士范淵達教授于今年在本院授課，介紹硝苯地平在美國早已廣泛用于早產(chǎn)防治。然而，國內(nèi)使用硝苯地平治療早產(chǎn)卻尚處于起步階段，且無詳盡的臨床療效資料。本文將對硝苯地平的臨床療效和安全性進行系統(tǒng)性的介紹，向國內(nèi)婦產(chǎn)科同行們推廣其臨床價值。

1 硝苯地平的藥理作用

硝苯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑，可特異性作用于心肌細胞、冠狀動脈以及外周阻力血管的平滑肌細胞，抑制鈣離子從細胞內(nèi)釋放，而不改變血漿鈣離子濃度，因而臨床上廣泛用于治療心絞痛及高血壓[1]。近年硝苯地平對早產(chǎn)的治療作用受到重視，它可作用于子宮平滑肌細胞，選擇性地抑制鈣內(nèi)流，從而有效地抑制宮縮。常規(guī)劑型的硝苯地平口服吸收迅速、完全。服藥后10min即可測出血藥濃度，約30min血藥濃度達高峰?？诜?5min起效，1～ 2h作用達高峰，作用持續(xù)4～ 8h[2]。自2005年起，規(guī)格為即釋膠囊10 mg/粒的硝苯地平已作為唯一的安胎藥列入WHO基本藥物標準名單。

2 硝苯地平防治早產(chǎn)的療效及安全性

2.1硝苯地平與基礎(chǔ)治療 基礎(chǔ)治療即對患者使用安慰劑治療或不治療，作為療效的陰性對照。Conde-Agudelo等對硝苯地平與基礎(chǔ)治療的安胎療效進行了系統(tǒng)性的對比分析，硝苯地平對妊娠期平均延長6.3d，但不改變34/37孕周前分娩率、新生兒出生時的孕齡、新生兒出生時的健康狀況以及早期子宮收縮的復(fù)發(fā)率[3]。Derbent等還對硝苯地平用于單胎妊娠和多胎妊娠的早產(chǎn)防治療效進行研究，對孕周延長有一定作用[4]?？梢?，硝苯地平具有明顯的防治早產(chǎn)療效，且對胎兒出生的健康狀況無不良影響。

2.2硝苯地平與利托君 β-腎上腺素受體激動劑利托君是美國FDA 唯一批準治療早產(chǎn)的藥物，它能降低治療開始后48h內(nèi)的分娩率，但這個妊娠期延長對新生兒出生率沒有明顯的升高作用；此外，對母體也有一定的副作用。Conde-Agudelo等發(fā)現(xiàn)硝苯地平與利托君相比，可降低治療開始后7d內(nèi)的分娩率，降低34孕周前分娩率、母體不良反應(yīng)發(fā)生率及入住新生兒監(jiān)護室人數(shù)及時長等，并可延長平均出生孕齡0.7w；但在圍產(chǎn)兒死亡率等方面兩者沒有顯著性差異[3]。

2.3硝苯地平與硫酸鎂 硫酸鎂是國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院的一線用藥。然而近年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不支持其使用的有效性，并且發(fā)現(xiàn)硫酸鎂的使用會增加胎兒和新生兒死亡的風(fēng)險[5]。對過去20年來5項試驗556例受試者進行硝苯地平和硫酸鎂治療早產(chǎn)的療效進行分析，發(fā)現(xiàn)硝苯地平相對于硫酸鎂，可降低母體不良反應(yīng)發(fā)生率（23.5% vs 35.6%），并降低入住新生兒監(jiān)護室人數(shù)及時長（37.3% vs 51.9%，減少2.2d）；但在治療開始后48h內(nèi)分娩率、34/37孕周前分娩率、出生時的孕齡以及新生兒出生時的健康狀況等方面，兩者沒有明顯差異[3]。

3 討論與展望

子宮的收縮性是由細胞內(nèi)游離的鈣離子濃度決定，硝苯地平選擇性作用于L型電壓依賴性鈣通道，使子宮平滑肌松弛，起到抑制宮縮作用；還可使血管平滑肌松弛，動脈血管擴張，增強新生兒存活能力。近20年來，國內(nèi)外臨床試驗關(guān)注于硝苯地平與臨床常用宮縮抑制劑的療效對比，以治療開始后48h/7d內(nèi)分娩率、34/37孕周前分娩率、延長妊娠的天數(shù)以及胎兒不良出生結(jié)局的發(fā)生率等為療效考察指標，以新生兒窒息率、圍產(chǎn)兒死亡率以及母體不良反應(yīng)發(fā)生率等為安全性評價指標，綜合分析硝苯地平療效和安全性的優(yōu)劣。但國內(nèi)大多臨床試驗并沒有進行母嬰隨訪，嬰兒智力發(fā)展、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況等沒有詳細的評價，影響硝苯地平療效和安全性的長期評價結(jié)果。

硝苯地平的安胎效果優(yōu)于β-腎上腺素受體激動劑利托君，與硫酸鎂療效無顯著性差異，但不良反應(yīng)發(fā)生率比利托君和硫酸鎂小。此外，硝苯地平價格低廉，可口服給藥，患者依從性好，因而鈣離子通道阻滯劑硝苯地平值得臨床推廣使用。

參考文獻：

[1]楊寶峰.藥理學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.

[2]Renwick AG， Robertson DR， Macklin B， et al. The pharmacokinetics of oral nifedipine-a population study[J].Br J Clin Pharmacol，1988，25（6）.

[3]Conde-Agudelo A， Romero R， Kusanovic JP. Nifedipine in the management of preterm labor：a systematic review and metaanalysis[J].Am J Obstet Gynecol，2011，204（2）.

[4]Derbent A， Simavli S， Gumus，II， et al. Nifedipine for the treatment of preterm labor in twin and singleton pregnancies[J].Arch Gynecol Obstet，2011，284（4）.

[5]Crowther CA， Hiller JE， Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour[J].Cochrane Database Syst Rev，2002，4：CD001060.

編輯/劉小燕