新生兒病理性黃疸的治療進(jìn)展

摘要：回顧近年來國內(nèi)外新生兒病理性黃疸的最新治療進(jìn)展。通過對(duì)新生兒病理性黃疸的治療方法系統(tǒng)地進(jìn)行綜述，正確的認(rèn)識(shí)新生兒病理性黃疸、了解其治療方法，早期預(yù)防和治療新生兒病理性黃疸，可以降低新生兒病理性黃疸的各種并發(fā)癥及后遺癥的產(chǎn)生，提高新生兒的生存率及生存質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：新生兒；黃疸；治療；光療；換血

新生兒黃疸（neonatal jaundice）是指一組由于各種原因?qū)е履懠t素在體內(nèi)積聚，當(dāng)血中膽紅素>85.0μmol/L時(shí)，引起肉眼可見的皮膚黏膜黃染及其他器官黃染的臨床癥候群。新生兒病理性黃疸的特點(diǎn)：①出生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸；②血清膽紅素，足月兒﹥221μmol/L，早產(chǎn)兒﹥257μmol/L；③黃疸持續(xù)時(shí)間足月大于2w，早產(chǎn)兒大于4w；④黃疸退而復(fù)現(xiàn)；⑤血清結(jié)合膽紅素﹥34μmol/L，具備其中一項(xiàng)即可斷為病理性黃疸。 新生兒病理性黃疸為新生兒的常見病，新生兒在出生后早期約有60%會(huì)出現(xiàn)黃疸，而早產(chǎn)兒的發(fā)生率可高達(dá)80% [1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，新生兒血清膽紅素明顯升高可損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，重癥新生兒黃疸可致核黃疸，是嬰兒致死及致殘的重要原因。因此，早期預(yù)防及治療新生兒黃疸則變得尤為重要?，F(xiàn)對(duì)近年來治療新生兒病理性黃疸的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和分析，綜述如下。

1 藥物治療

1.1 酶誘導(dǎo)劑 常用的藥物為苯巴比妥。苯巴比妥屬核受體結(jié)構(gòu)型雄甾烷受體（constitutive androstane receptor，CAR）激動(dòng)劑，可增強(qiáng)配體蛋白、膽紅素-UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（ bilirubin-UDP-glucuronosyltransferase，UGT1A1）和MRP2功能[2]。其退黃原理是：①對(duì)肝細(xì)胞酶系統(tǒng)有誘導(dǎo)作用，刺激肝細(xì)胞內(nèi)線粒體增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的生成，促進(jìn)間接膽紅素與葡萄糖醛酸的結(jié)合，提高肝臟清除膽紅素的能力；②增加肝細(xì)胞膜的通透性，使血流中的間接膽紅素轉(zhuǎn)移到肝細(xì)胞內(nèi)；③可能增加了蛋白含量的作用，借以提高細(xì)胞攝取間接膽紅素的功能[3]。另外，可拉明常和苯巴比妥聯(lián)合應(yīng)用，退黃效果佳。

1.2丙種球蛋白 一般用于重癥溶血的早期，靜脈輸注丙種球蛋白只能減少溶血，但不能減少血中已形成的膽紅素。丙種球蛋白可封閉巨噬細(xì)胞FC受體，抑制巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞的結(jié)合與吞噬，干擾單核細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞，阻止、減少紅細(xì)胞破壞；在紅細(xì)胞上形成保護(hù)膜，抑制血漿IgG或免疫復(fù)合物與紅細(xì)胞結(jié)合，避免紅細(xì)胞破壞吞噬細(xì)胞；抑制自身免疫反應(yīng)，減少抗紅細(xì)胞抗體生成，使紅細(xì)胞破壞減少。因此，其可快速阻斷或減少溶血，降低血中膽紅素水平，防止核黃疸發(fā)生。

1.3白蛋白或血漿 靜脈輸注白蛋白或血漿則可以增加游離膽紅素與白蛋白的聯(lián)合，形成親水性結(jié)合膽紅素，經(jīng)膽汁進(jìn)行排泄，以減少核黃疸的發(fā)生。黃敏研究發(fā)現(xiàn)[4]，利用白蛋白治療新生兒黃疸在降低血清CRP、TBIL、γ-GT、AKP以及FFA水平方面的優(yōu)勢(shì)較茵梔黃療效更為顯著。

1.4還原型谷胱甘肽（GSH） GSH是人類細(xì)胞中自然合成的一種肽，含有巰基，廣泛分布于機(jī)體各器官內(nèi)，對(duì)維持細(xì)胞生物功能有重要作用。其近年來被廣泛應(yīng)用于多種肝臟疾病的治療。GSH可在谷胱甘肽-硫-轉(zhuǎn)移酶的作用下，將未結(jié)合膽紅素載入微粒體，使其與葡萄醛酸結(jié)合成為結(jié)合型膽紅素排出體外，從而加速膽紅素的排出。GSH對(duì)G-6-PD缺陷性新生兒黃疸具有良好的輔助治療效果，并可減少換血需求，其治療機(jī)制可能與減少紅細(xì)胞過氧化損害有關(guān)[5]。

1.5微生態(tài)制劑 在常規(guī)治療黃疸的基礎(chǔ)上加用微生態(tài)制劑，能明顯縮短黃疸消退時(shí)間及降低血清膽紅素，從而減少膽紅素腦病的發(fā)生。其作用途徑為：迅速建立正常腸道菌群，發(fā)揮其生理功能；降低腸道β-葡萄糖醛酸苷酶活性，減少膽紅素的腸肝循環(huán)；降低腸道pH值，加快膽紅素從糞便中排泄；促進(jìn)肝酶的活性[6]。

1.6門冬氨酸鉀鎂 門冬氨酸鉀鎂是由L-門冬氨酸、氧化鎂和氫氧化鉀組成的滅菌水溶液。門冬氨酸分子是體內(nèi)苯酰乙酸的前體，廣泛存在于所有蛋白質(zhì)中，在三羧酸循環(huán)中起到重要作用。同時(shí)，還參與鳥氨酸循環(huán)，促進(jìn)氨及二氧化碳的代謝，生成尿素。門冬氨酸作用主要表現(xiàn)在與細(xì)胞有很強(qiáng)的親和力，可作為鉀離子的載體，促進(jìn)細(xì)胞除極化和細(xì)胞代謝，維持細(xì)胞的正常功能。鎂離子是生成糖原和高能磷酸酯必不可少的物質(zhì)，可加強(qiáng)門冬氨酸鉀鹽的治療效應(yīng)。門冬氨酸鉀鎂既可提高肝細(xì)胞內(nèi)鉀、鎂離子濃度，又能促進(jìn)肝細(xì)胞的三羧酸循環(huán)，從而改善肝功能及保護(hù)肝細(xì)胞，降低血清膽紅素，有一定退黃作用[7-9]。

1.7血紅素加氧酶抑制劑 血紅素加氧酶（Heme oxygenase，HO）是將血紅素轉(zhuǎn)換為膽紅素系統(tǒng)中的限速酶。錫-卟啉類藥物是一類與血紅素結(jié)構(gòu)相似的HO的抑制劑，其治療高膽紅素血癥的原理是[10]：以四價(jià)金屬錫原子取代天然血紅素卟啉環(huán)中的鐵原子，減少血紅素向膽紅素的轉(zhuǎn)化，增加對(duì)膽紅素的攝取、排泄以及膽紅素的光破壞作用，從而降低血清膽紅素水平。錫-原卟啉（Sn-protoporphyrin，SnPP）可明顯抑制HO的同工酶HO-1的活性，調(diào)節(jié)血紅蛋白的分解代謝，減少膽紅素的生成，減低血中膽紅素濃度[11]。在控制新生兒膽紅素形成，預(yù)防高膽紅素血癥方面具有潛在的治療作用。錫-中卟啉（SnMP）是SnPP的衍生物，是目前美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)可用于臨床惟一的血紅素類似物，在新生兒肝臟對(duì)膽紅素的處理功能尚不成熟時(shí)，使用該藥具有合理性[12]。陳友誼[13]通過血紅素加氧酶抑制劑結(jié)合改進(jìn)的藍(lán)光治療儀- 藍(lán)光毯治療新生兒黃疸，黃疸消退快，未出現(xiàn)膽紅素腦病等并發(fā)癥。

1.8不保留灌腸及促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥 新生兒胎糞約含膽紅素約80～100 mg，相當(dāng)于新生兒每日膽紅素產(chǎn)量的5～10倍，如果胎糞排出延遲可加重膽紅素腸肝循環(huán)的負(fù)擔(dān)，增加膽紅素的重吸收。利用生理鹽水不保留灌腸可刺激腸管蠕動(dòng)，增加胎糞排出，從而干擾膽紅素的腸肝循環(huán)，降低血清膽紅素水平，該方法輔助治療新生兒高膽紅素血癥療效好，可縮短治療時(shí)間[14]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，用西沙必利或莫沙必利治療新生兒高膽紅素血癥有一定的療效[15-16]。機(jī)制為：其能增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)，但不影響胃酸分泌，還有緩解腹脹、促進(jìn)食欲的作用，使新生兒奶量增多，加快腸道正常菌群建立，利于膽紅素排出，從而使新生兒退黃加速。但西沙必利副作用較多，不易作為治療新生兒黃疸的常規(guī)藥物。西沙必利是苯甲酰胺類5-HT4受體激動(dòng)劑，而莫沙必利是新一代苯甲酰胺類強(qiáng)效選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，其作用機(jī)制與西沙必利相同，但化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，且沒有心臟方面的不良反應(yīng)。

1.9基因治療 即通過基因調(diào)控，減少膽紅素形成。研究發(fā)現(xiàn)，未結(jié)合膽紅素經(jīng)特異性分布于肝細(xì)胞基底膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽2（organic anion transporting polypeptide-2， OATP2）攝取進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，再經(jīng)肝臟膽紅素結(jié)合的關(guān)鍵酶-UGT1A1的作用，與葡萄糖醛酸結(jié)合形成結(jié)合膽紅素。故OATP 2與UGT1A1的缺陷可導(dǎo)致非溶血性高間接膽紅素血癥。田桂英等[17]研究發(fā)現(xiàn)UGT1A1基因G ly71A rg和OATP 2基因A sn130A sp的突變可能是漢族母乳性新生兒黃疸的原發(fā)病因之一。日本學(xué)者在深入研究血紅素加氧酶同工酶氨基酸序列中活性部位后，試用定點(diǎn)誘變方法，將具有催化活性的某一氨基酸殘基替代，使血紅素加氧酶同工酶失去對(duì)底物血紅蛋白的催化活性，只具有結(jié)合活性，從而減少膽紅素產(chǎn)量以預(yù)防新生兒黃疸[18]。但該方法仍未廣泛應(yīng)用于臨床。

2 儀器治療

2.1光療 目前認(rèn)為光療是控制高未結(jié)合膽紅素血癥最有效的方法之一，光療主要是使膽紅素光異構(gòu)化，形成構(gòu)象異構(gòu)體和結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。波長為427～475 nm的藍(lán)光照射療效最好，適合各種原因引起的間接膽紅素升高所致的黃疸，可降低膽紅素水平，縮短高膽紅素血癥的時(shí)間和減少換血的需要。光療同時(shí)存在一些如發(fā)熱、腹瀉、皮疹等副作用，故要求光療時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充水分、核黃素，注意觀察患兒皮膚顏色的變化，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即停止光療，光療停止后癥狀可消失。目前新的光療提議采用氮化鎵發(fā)光二極管是一鐘高能耐用的光源，可發(fā)出高強(qiáng)度窄光譜的綠光，而藍(lán)綠光的光譜范圍與膽紅素的吸收光譜圍交迭，此光源降解膽紅素的作用比傳統(tǒng)的藍(lán)光源效果好，光療后膽紅素反彈幅度很小[19]。

2.2換血療法 換血療法可直接將血液中的膽紅素、致敏紅細(xì)胞、抗體等置換出來，防止核黃疸。近年來，隨著靜脈輸注丙種球蛋白的應(yīng)用，換血療法有所減少，因?yàn)槠涫怯袆?chuàng)的治療措施，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥。換血指征是血清膽紅素>342μmol/L（20mg/dl）。傳統(tǒng)的換血療法多為臍靜脈換血，該方法對(duì)消毒滅菌要求較高，而近年來開展的外周動(dòng)靜脈同步換血療法能夠更快地清除血中游離的膽紅素、致敏紅細(xì)胞、炎癥介質(zhì)以及細(xì)菌等，縮短換血時(shí)間，避免臍靜脈穿刺造成的并發(fā)癥，減少感染機(jī)會(huì)，同時(shí)可節(jié)約人力物力，利于臨床推廣。換血療法易引起貧血或血鉀下降[20]，注意檢測(cè)，及時(shí)處理。

2.3高壓氧 高壓氧治療能使肝臟血流量增加，血氧含量增加，能明顯改善組織細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，使肝酶活性增加，肝臟攝取、結(jié)合、排泄膽紅素的能力增強(qiáng)，促使肝臟膽紅素的代謝功能轉(zhuǎn)為正常。高壓氧治療可以增加吞噬細(xì)胞吞噬病原菌微生物和殺滅病源微生物的作用，具有抗感染能力。高壓氧早期治療減少膽紅素的生成，對(duì)高膽紅素血癥導(dǎo)致的行為能力影響有一定的干預(yù)作用。高壓氧治療在國外常用，其療效與常規(guī)的藍(lán)光治療相同。國內(nèi)馬瑞萍報(bào)道[21]，應(yīng)用高壓氧綜合治療新生兒黃疸189例，縮短了病程，有效防止腦病后遺癥的發(fā)生，取得不錯(cuò)療效。

3 其他療法

膽道閉鎖引起的黃疸，通常采用手術(shù)治療。撫觸、游泳等方法均可用于新生兒黃疸的治療[22-23]。新生兒游泳與撫觸能加速胎便排出，使胎便轉(zhuǎn)黃時(shí)間提前，減少膽紅素腸肝循環(huán)，降低黃疸發(fā)生率，促進(jìn)生長發(fā)育。另外，近年來在西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上采用中藥輔助治療取得了較好的療效，縮短了病程，減少了后遺癥的發(fā)生，如口服中成藥制劑茵梔黃顆粒等對(duì)新生兒黃疸具有一定的療效。

綜上，新生兒黃疸是一個(gè)新生兒的常見病、多發(fā)病。由于新生兒血腦屏障機(jī)能尚不成熟，或血漿蛋白含量不足，呈游離狀態(tài)的未結(jié)合膽紅素易透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，而使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性壞死，引起膽紅素腦病，甚至留下后遺癥。因此，早期預(yù)防及治療新生兒黃疸則變得尤為重要。早期預(yù)防及治療新生兒黃疸，是減輕患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及改善患兒的預(yù)后的重要措施。

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