神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀

摘要：神經(jīng)病理性疼痛是神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的極不愉快或相當(dāng)痛苦的感覺和情緒體驗(yàn)，可為多種病因所誘發(fā)。本文介紹了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制和治療方法方面的研究現(xiàn)狀。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)病理性疼痛；發(fā)病機(jī)制；治療

國際疼痛研究會（International Association for the Study of Pain，IASP）[1]將神經(jīng)病理性疼痛（Neuropathic Pain，NPP）定義為由于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷和功能紊亂引起的疼痛。它屬于一種慢性疼痛，疼痛表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛（Spontaneous pain），痛覺過敏（Hyperalgesia），異常疼痛（Allodynia）和感覺異常等臨床特征[2]，常見于自身免疫性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化）、代謝性疾病（如糖尿病性神經(jīng)病變）、感染（帶狀皰疹后神經(jīng)痛）、血管?。ㄈ缱渲校⑸窠?jīng)受壓迫、神經(jīng)創(chuàng)傷、和癌癥等。由于病因多種多樣，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，屬于難治性疾病。雖然近年來關(guān)于NPP的研究不斷增多，但治療仍是一大難題，常常面臨治療無效或效果不佳的尷尬，給患者帶來了極大的痛苦，嚴(yán)重影響患者正常工作和日常生活。如何有效控制疼痛是臨床治療的難點(diǎn)，針對神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制對疼痛患者進(jìn)行藥物及多學(xué)科綜合治療被認(rèn)為是目前研究熱點(diǎn)。

1 發(fā)病機(jī)制

導(dǎo)致神經(jīng)痛的病因多種多樣，因此神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。多種分子或細(xì)胞機(jī)制單獨(dú)或聯(lián)合作用于外周或中樞神經(jīng)導(dǎo)致了不同形式的神經(jīng)痛，這些機(jī)制包括了外周神經(jīng)系統(tǒng)的改變、脊髓的改變、腦干和大腦的改變。隨著時(shí)間的推移，同一患者的神經(jīng)痛可以從一種機(jī)制變更為另一種機(jī)制[3]。因此，許多研究人員提出了導(dǎo)致神經(jīng)痛發(fā)生、發(fā)展和維持的外周機(jī)制和中樞機(jī)制。

1.1外周機(jī)制

1.1.1傳入纖維產(chǎn)生異常放電 外周神經(jīng)損傷后，在神經(jīng)損傷區(qū)及相應(yīng)的感覺神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生大量的自發(fā)性放電，即稱為異常放電。這種異常放電長期轟擊脊髓，引起脊髓水平的敏感化進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)痛癥狀的產(chǎn)生[4]。外周痛覺傳入纖維因多種原因受損后產(chǎn)生異位放電現(xiàn)象， 發(fā)生范圍從受損傳入神經(jīng)軸突至同側(cè)相應(yīng)脊髓背根神經(jīng)節(jié)（ DRG ）神經(jīng)元胞體[5]，體內(nèi)微小物理或化學(xué)刺激均會引起上述區(qū)域自發(fā)產(chǎn)生異位放電， 研究發(fā)現(xiàn)異位放電產(chǎn)生在于損傷末梢傷害性感受器、傳入軸突以及相應(yīng)DRG神經(jīng)元胞體上多種物質(zhì)表達(dá)發(fā)生改變， 電壓門控離子通道表達(dá)改變在異位放電中發(fā)揮主要作用[6]。有研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下電壓門控Na+ 通道表達(dá)增多[7]。動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)用反義核苷酸注入大鼠神經(jīng)鞘內(nèi)能抑制神經(jīng)元Na+通道蛋白基因Nav1. 8（特異表達(dá)于DRG 胞體內(nèi)）表達(dá)， 從而減輕神經(jīng)病理性大鼠的行為反應(yīng)[8]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)DRG神經(jīng)元傳入末梢中樞端電壓門控Ca2+ 通道在神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下表達(dá)上調(diào)， 這可能會引起Ca2+ 依賴的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加[9]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)結(jié)扎大鼠脊神經(jīng)可引起DRG 神經(jīng)元電壓依賴型Ca2+ 通道亞基α2δ表達(dá)增多[10]，加巴噴丁能與電壓門控Ca2+通道上α2δ亞基結(jié)合從而抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放， 降低神經(jīng)系統(tǒng)興奮性。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)用反義核苷酸技術(shù)抑制α2δ亞基表達(dá)能減輕神經(jīng)病理性疼痛大鼠的行為反應(yīng)。這些實(shí)驗(yàn)研究表明在神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下DRG 神經(jīng)元傳入末梢中樞端電壓門控Ca2+通道上α2δ亞基表達(dá)上調(diào)， 促進(jìn)了痛覺信號傳遞。

1.1.2交感-感覺神經(jīng)系統(tǒng)的耦合 在正常情況下交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元和外周傳入感覺神經(jīng)元之間沒有聯(lián)系當(dāng)周圍神經(jīng)損傷后，則至少有兩種涉及交感-感覺神經(jīng)纖維耦合的機(jī)制產(chǎn)生神經(jīng)痛。第一，受損纖維與靜息神經(jīng)纖維間非突觸式連接可引起電信號異常傳導(dǎo)[11]。外周神經(jīng)纖維受損后發(fā)生脫髓鞘改變，引起電信號傳導(dǎo)絕緣性降低，同時(shí)受損的不同種類神經(jīng)軸突靠近附著。表現(xiàn)為受損區(qū)域某一纖維上的電信號激活臨近靜息神經(jīng)纖維產(chǎn)生放電。第二，損傷神經(jīng)近側(cè)芽生和交感神經(jīng)節(jié)后纖維在背根神經(jīng)。交感神經(jīng)末梢會發(fā)生長芽并與受損傳入神經(jīng)軸突形成多個(gè)突觸聯(lián)系[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)受損還會引起交感神經(jīng)節(jié)節(jié)后纖維末梢長芽與背根神經(jīng)節(jié)DRG神經(jīng)元形成多個(gè)突觸聯(lián)系[13]。動物模型證實(shí)當(dāng)外周神經(jīng)受損時(shí)，交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素與受損傳入軸突以及DRG神經(jīng)元上α2腎上腺素能受體結(jié)合使兩者活化，并發(fā)現(xiàn)未受損的DRG神經(jīng)元上α2腎上腺素能受體表達(dá)增多。

1.1.3炎癥介質(zhì)的作用 炎癥細(xì)胞在外周神經(jīng)損傷后在損傷區(qū)域釋放多種炎癥介質(zhì)（如5-羥色胺，緩激肽，P物質(zhì)，組胺等）作用于受損纖維末梢和鄰近正常纖維末梢，最終導(dǎo)致高閾值的傷害感受器化學(xué)致敏，傳導(dǎo)低強(qiáng)度的痛覺刺激，增強(qiáng)了痛覺信號傳入。

1.2中樞機(jī)制

1.2.1脊髓的解剖重構(gòu) 在正常情況下，低閾值的Aβ纖維（觸覺感覺神經(jīng)元）處于存在于脊髓膠質(zhì)區(qū)的第Ⅲ和Ⅳ層，高閾值的C纖維（痛覺神經(jīng)元）處于存在于脊髓后角的第Ⅱ?qū)?。?dāng)外周神經(jīng)受損可能會引起Aβ纖維末梢長芽進(jìn)入脊髓背角Ⅱ?qū)优c痛覺反應(yīng)性神經(jīng)元形成突觸從而引起痛覺超敏。研究發(fā)現(xiàn)向背角Ⅱ?qū)娱L芽的Aβ纖維能特異表達(dá)神經(jīng)肽Y（NPY）、P物質(zhì)（SP）和鈣基因相關(guān)蛋白（CGRP），同時(shí)發(fā)現(xiàn)在背角Ⅱ?qū)覣β纖維長芽投射區(qū)域存在大量神經(jīng)肽Y（NPY）受體。

1.2.2中樞敏化 持久的炎癥和神經(jīng)損傷引起的刺激可導(dǎo)致脊髓的興奮性，這稱為\"中樞敏化\"[14]。外周神經(jīng)損傷引起痛覺傳入末梢中樞端興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）和P物質(zhì)釋放大量增加。谷氨酸與背角神經(jīng)元上AMPM受體結(jié)合引起Na+內(nèi)流，背角神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化程度加深引起Mg2+從NMDA受體上脫離， 谷氨酸與NMDA 受體結(jié)合使其開放， 引起胞外Ca2+內(nèi)流。同時(shí)P物質(zhì)大量釋放，作用于脊髓背角的NKI受體，激活磷脂C（PLC），PLC能使細(xì)胞內(nèi)的三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）的濃度增加。IP3能夠動員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2+，使細(xì)胞內(nèi)游離的度增加；DG則與Ca2+一起激活PKC。研究發(fā)現(xiàn)活化的PKC可磷酸化神經(jīng)元細(xì)胞膜上NMDA受體和GABA受體，在脊髓背角敏化中發(fā)揮重要作用[15]。

1.2.3中樞去抑制 抑制機(jī)制調(diào)控感覺信息在脊髓背角的傳遞，抑制作用主要通過脊髓中間神經(jīng)元和腦干下行通路并通過經(jīng)典的抑制性遞質(zhì)完成。①抑制性中間神經(jīng)元釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（如甘氨酸，GABA）與痛覺傳入纖維末梢中樞端以及背角感覺神經(jīng)元上相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮突觸前作用及突觸后作用，通過抑制痛覺傳入纖維末梢釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)以及超極化背角感覺神經(jīng)元來抑制痛覺信號傳遞。②在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在痛覺傳遞抑制下行抑制系統(tǒng)，在這里痛覺傳入纖維末梢中樞端以及背角神經(jīng)元形成突觸，通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)抑制痛覺傳入纖維末梢釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)以及使背角神經(jīng)元超極化從而抑制痛覺信號傳遞，向下投射的軸突還能興奮背角抑制性中間神經(jīng)元。在神經(jīng)系統(tǒng)損傷后下行抑制系統(tǒng)功能可能發(fā)生改變，表現(xiàn)為神經(jīng)遞質(zhì)和受體改變抑制了5-羥色胺能和去甲腎上腺素能下行抑制通路的效能，從而引起脊髓背角敏化。

2 治療

2.1早期治療 積極治療原發(fā)病，對創(chuàng)面進(jìn)行完善處理，在疾病早期即應(yīng)開始充分的鎮(zhèn)痛，把疼痛完善的控制在急性期，阻止其向慢性方向轉(zhuǎn)變，對防止神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

2.2藥物治療 臨床常用的藥物治療有抗癲癇藥、抗抑郁藥、NMDA拮抗劑、阿片鎮(zhèn)痛藥等，其中抗癲癇藥和抗抑郁藥是治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥。

2.2.1抗癲癇藥 由于NPP伴有癲癇，其特點(diǎn)是神經(jīng)元具有高興奮性，抗癲癇藥物具有抑制神經(jīng)元高興奮性的特性所以可以有效治療NPP。

其作用機(jī)制[16]包括：①對NMDA受體拮抗作用；②對中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道的拮抗作用和對外周神經(jīng)的抑制作用；③對GABA介導(dǎo)的傳入通路的抑制引起對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（有效作用在脊髓和大腦水平）。

代表藥物包括卡馬西平、拉莫三嗪、利多卡因、加巴噴丁、普瑞巴林，其中加巴噴丁和普瑞巴林的表現(xiàn)令人矚目。加巴噴?。╣abapentine）是神經(jīng)遞質(zhì) -氨基丁酸（GABAB）的類似物，與其他抗癲癇藥相比，具有療效更佳、耐受性好和副作用小的特點(diǎn)。普瑞巴林（Pregabalin）是一種親脂性GABA類似物，與加巴噴丁有同樣的結(jié)合位點(diǎn)，是新型GABA受體激動劑，據(jù)有關(guān)報(bào)道，它的鎮(zhèn)痛效果最好的加巴噴丁[17]。

2.2.2抗抑郁藥 抗抑郁藥包括三環(huán)類抗抑郁藥（Tricyclic Antidepressa TCAs）和選擇性5-HT再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）。

TCAs主要通過阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)下行防感受傷害通路中釋放的NE和5-HT的再攝取而起效，也可以阻斷Na+和Ca2+還有腺苷和NMDA受體而抑制神經(jīng)元的高興奮性。阿米替林（Amitriptyline）和丙米嗪（Berkomine）是TCAs中應(yīng)用最廣泛的藥物，吸收后在肝臟分別代謝為有活性的產(chǎn)物：去甲阿米替林和脫甲丙米嗪。

SSRIs與傳統(tǒng)的TCAs不同在于能選擇性的抑制5-HT再攝取而不影響去甲腎上腺素，但正是由于這種高選擇性導(dǎo)致 SSRIs鎮(zhèn)痛效果不如TCAs明顯，支持5-HT和去甲腎上腺素的非選擇性抑制劑止痛效果優(yōu)于選擇性抑制劑的觀點(diǎn)。此類藥物包括舍曲林（Sertraline）、帕羅西?。╬aroxetine）、氟西?。‵luoetine）和西酞普蘭（Escitalopram）等。

2.2.3 NMDA拮抗劑 多種NMDAR 拮抗藥均具有鎮(zhèn)痛作用， 其機(jī)制可能與其阻斷NMDA 受體的激活， 從而抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 升高及第二信使IP3 和DAG 的產(chǎn)生， 抑制PKC 活化及NO 的產(chǎn)生有關(guān)。非競爭性NMDA 受體拮抗藥氯胺酮口服或肌內(nèi)注射可用于慢性神經(jīng)病理性疼痛患者的治療。NMDA 受體鎮(zhèn)痛的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

2.2.4阿片鎮(zhèn)痛藥 阿片類鎮(zhèn)痛藥用于治療慢性疼痛還存在爭議，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，在一部分慢性疼痛患者中長期使用阿片類的鎮(zhèn)痛藥不但有效，而且安全。新型的鎮(zhèn)痛藥，大大減小了阿片藥的副作用，廣泛用于慢性疼痛的治療中。

芬太尼：有關(guān)芬太尼治療NP的基礎(chǔ)和臨床研究的近期資料不多，尤其缺乏隨機(jī)對照研究。Karanikolas M[18]等開展了小型前瞻性研究，觀察了芬太尼筋脈給藥對16例圍手術(shù)期NP患者的止痛效果，結(jié)果顯示該治療有效緩解了患者的疼痛。約翰霍普金的Agarwal S等對芬太尼透皮貼治療慢性NP的研究具有代表性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芬太尼透皮貼劑治療后患者的疼痛程度明顯降低，57%（30/53）患者疼痛緩解程度大于30%，37.4%患者獲得生活質(zhì)量改善。

羥考酮：為半合成阿片類藥物，1916年首次由德國研制成功，有記載的臨床使用始于1917年。羥考酮是目前NP治療中作用最肯定、研究最大的純阿片受體激動劑。Barrera-Chacon JM等[19]開展的一項(xiàng)有關(guān)鹽酸羥考酮治療脊髓損傷后神經(jīng)疼痛的多中心、前瞻性、開放性的長期臨床觀察，在3個(gè)月的觀察期內(nèi)，可評價(jià)療效的54例（94 74%）患者中，83%聯(lián)合抗驚厥藥物治療。結(jié)果顯示：羥考酮治療后患者的平均VAS評分比治療前明顯降低（7.1+-1.3vs4.3+_1.7，P小于0.001）。還有研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物治療可改善神經(jīng)病理性疼痛的治療效果。GattiA等[20]采用羥考酮與對乙酰氨基酚的復(fù)合劑治療神經(jīng)病理性疼痛，他們觀察到該復(fù)合劑型能有效緩解患者的疼痛。李小梅等[21]應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合加巴噴丁治療癌性神經(jīng)痛的研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮單藥使62.07%的患者疼痛程度降至輕度以下，其余患者接受羥考酮聯(lián)合加巴噴丁治療，也獲得滿意的疼痛緩解。羥考酮在神經(jīng)病理性疼痛治療中得優(yōu)勢，還可能與其對k-受體的選擇性激動作用有關(guān)。Sung等[22]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛小鼠模型的機(jī)械痛敏與其脊髓背根神經(jīng)節(jié)k-受體mRNA表達(dá)增加有關(guān)。由此推斷，羥考酮可能通過k-受體激動作用實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。

2.2.5其他 抗心律失常藥、利多卡因、交感神經(jīng)阻滯劑、非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥等均可試用。

2.3神經(jīng)阻滯治療 由于發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，會改變外周神經(jīng)的特征，而外周神經(jīng)的損傷也可引起脊髓以上中樞神經(jīng)的變化。阻滯交感神經(jīng)可使一些患者疼痛得到緩解。常用的包括星狀神經(jīng)阻滯、胸交感神經(jīng)阻滯、腰交感神經(jīng)阻滯和靜脈內(nèi)局部神經(jīng)阻滯等。

2.4物理治療 電療、光療、超聲波療法、水療、磁療、冷熱療等物理治療均可用于治療周圍神經(jīng)損傷疼痛。目前較為常用的是經(jīng)皮電刺激技術(shù)（TENS），TENS實(shí)際上是刺激末梢神經(jīng)，其優(yōu)點(diǎn)在于無副作用和并發(fā)癥、簡單可重復(fù)應(yīng)用、起效迅速。

2.5脊髓電刺激（SCS） 脊髓電刺激（SCS）可通過如下機(jī)制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛：①刺激脊髓后索產(chǎn)生的逆行性神經(jīng)沖動，能在脊髓后角產(chǎn)生\"閘門\"。也可刺激脊髓后根產(chǎn)生\"閘門\"。②刺激脊髓后索上行性通路在皮層及丘腦、腦干產(chǎn)生干涉作用。③刺激脊髓后索引起逆行性神經(jīng)沖動與順行性沖動沖突，并能活化脊髓后索順行性沖動的下行性抑制通路。④調(diào)動機(jī)體內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)。⑤抑制交感神經(jīng)活動度。⑥促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，活化機(jī)體代謝。⑦最近的研究表明，SCS陣痛機(jī)理與脊髓后角的GABA機(jī)能有關(guān)。主要適應(yīng)癥有患肢痛、復(fù)雜性局部痛綜合征、丘腦通和帶狀皰疹后遺痛等。近年來也適用于一些脫髓鞘病變。

2.6心理治療 在慢性疼痛的發(fā)生、發(fā)展過程中，隨著功能障礙的出現(xiàn)，患者的心理負(fù)擔(dān)在不斷加重，導(dǎo)致生活治療低下。有害的情感能增加中樞神經(jīng)的敏感性，即促進(jìn)中樞致敏過程，導(dǎo)致痛閾下降。為患者停工心理支持和幫助，幫助患者改變不正常的認(rèn)認(rèn)知活動、情緒障礙和異常行為，幫助患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。

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