子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的研究進(jìn)展

摘要：子宮內(nèi)膜異位癥（EM）是婦科常見(jiàn)疾病之一，在育齡期婦女中的發(fā)病率高達(dá)10～15%，活性非常強(qiáng)的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔以外的位置，主要癥狀為慢性盆腔炎癥、痛經(jīng)以及不孕不育等方面的臨床表現(xiàn)，對(duì)婦女的身心以及生育功能造成了較大的不良影響，且該病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的發(fā)展趨勢(shì)。關(guān)于子宮內(nèi)膜異位掙的具體發(fā)病機(jī)理目前尚未完全明晰，雖然目前已經(jīng)有很多關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生與發(fā)展的發(fā)病機(jī)制，但是其確切的發(fā)病機(jī)制仍然未完全闡明，最為常見(jiàn)的病因?qū)W解釋為炎性反應(yīng)以及免疫異常等。近期，相關(guān)臨床研究結(jié)果證實(shí)，趨化因子、細(xì)胞凋亡以及遺傳因素等因子參與到子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程之中，其對(duì)凋亡的感受性顯著降低，HOX10基因參與雌性生殖系統(tǒng)的發(fā)育，這在子宮的正常發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著非常重要的作用。故予以綜述。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥；基因；趨化因子

子宮內(nèi)膜異位癥（EM）在育齡婦女中的發(fā)病率較高，約為12%，而且近年來(lái)EM的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的變化趨勢(shì)。該病屬于一種良性病變，但是它的一個(gè)最重要的一個(gè)特點(diǎn)為，它與腫瘤具有非常相似的生物學(xué)行為，嚴(yán)重影響著婦女的身心健康和生育功能，目前發(fā)病機(jī)制仍不清楚，\"在位內(nèi)膜決定論\"是較公認(rèn)的發(fā)病學(xué)說(shuō)[1]。隨著對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的基因以及趨化因子等的異常表達(dá)，通過(guò)相關(guān)因子的分泌而使得內(nèi)分泌--免疫--盆腹腔神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)明顯的紊亂，從而為異位灶的生長(zhǎng)提供了條件，使得該病發(fā)生、發(fā)展。

1 HOXA10基因在子宮內(nèi)膜異位癥病灶組織中的異常表達(dá)

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥可能是一種遺傳性疾病，同源盒（HOX）基因HOXA10是HOX基因家族的一員，HOX基因?qū)儆诙嗷蚣易宓霓D(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因，通過(guò)與DNA結(jié)合激活或抑制目的基因，其重要功能是調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育，決定細(xì)胞的定向分化與增殖。HOXA10基因參與雌性生殖系統(tǒng)的發(fā)育，在子宮的正常發(fā)育過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

Wu等對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者HOXA10基因的表觀(guān)遺傳學(xué)表型做了進(jìn)一步的研究，該研究收集了6例經(jīng)腹腔鏡手術(shù)證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位癥患者（根據(jù)美國(guó)生育總會(huì)1985年修訂的子宮內(nèi)膜異位癥分期標(biāo)準(zhǔn)III-IV期）的在位子宮內(nèi)膜和4例因行輸卵管結(jié)扎術(shù)，經(jīng)腹腔鏡排除子宮內(nèi)膜異位癥的對(duì)照者的在位內(nèi)膜，用甲基化特異性PCR技術(shù)和亞硫酸鹽測(cè)序的方法，檢測(cè)了HOXA10基因啟動(dòng)子2個(gè)區(qū)域中3個(gè)片段的甲基化?；瑫r(shí)提取組織中的RNA，用實(shí)時(shí)定量RT-PCR技術(shù)檢測(cè)HOXA10基因的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在所有3個(gè)片段序列中與對(duì)照組比較，研究組呈高度甲基化狀態(tài)，且這種異常甲基化模式具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2，3]。RT-PCR技術(shù)檢測(cè)出子宮內(nèi)膜異位癥患者中HOXA10基因的表達(dá)水平下降，啟動(dòng)子區(qū)域的高度甲基化可以導(dǎo)致基因表達(dá)的沉默，進(jìn)而認(rèn)為，這種異常的甲基化模式可能是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥患者HOXA10基因表達(dá)水平下調(diào)的原因。

2趨化因子在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展中的作用

根據(jù)分子生物學(xué)研究結(jié)果顯示，趨化因子分子量為8～12Ku，且存在2個(gè)及以上保守的Gy8的可趨化細(xì)胞定向的單鏈蛋白質(zhì)，迄今已發(fā)現(xiàn)并克隆出功能比較明確的趨化因子五十多種，成員有白細(xì)胞介素8（IL-8），上皮細(xì)胞來(lái)源的中性粒細(xì)胞激活肽-78（ENA-78），生長(zhǎng)相關(guān)原癌基因α（GROα）、β和γ，NAP-2以及IP-10等。趨化因子之間會(huì)出現(xiàn)各種相互的作用，能夠很好地對(duì)靶細(xì)胞的趨化性遷移、細(xì)胞粘附作用、血管增生以及促進(jìn)細(xì)胞增殖等方面的過(guò)程起到誘導(dǎo)作用，且可廣泛地參與到細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、凋亡以及分化過(guò)程中，從而促進(jìn)了患者機(jī)體自身免疫性疾病及EM等癥的發(fā)生。對(duì)于正常的子宮內(nèi)膜而言，其可以分泌各種類(lèi)型的趨化因子，包括IL-8、GROα、MCP-1以及ENA-8等趨化因子。國(guó)外研究者研究顯示，對(duì)于EM患者而言，其血液以及腹腔液之中的IL-8、GROα等趨化因子濃度高低與活性均顯著高于非EM患者，IL-8可通過(guò)趨化因子濃度梯度的作用從血液循環(huán)進(jìn)入至各種組織之中[4，5]。由此可以猜測(cè)，子宮內(nèi)膜異位組織周?chē)仔约?xì)胞的聚集很可能由種植部位的細(xì)胞合成釋放特定的趨化因子而發(fā)生介導(dǎo)反應(yīng)，最終會(huì)引起子宮內(nèi)膜異位癥的出現(xiàn)。大量臨床實(shí)踐研究表明，上述趨化因子在子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達(dá)水平呈現(xiàn)出顯著升高的發(fā)展趨勢(shì)，且決定于多種因素。將近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行總結(jié)，特總結(jié)出如下幾點(diǎn)關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)理，即：①趨化作用。對(duì)于EM患者而言，其腹腔液及血液之中的趨化因子水平顯著升高，它們可以使得單核細(xì)胞以及白細(xì)胞聚集在一起，而到達(dá)子宮內(nèi)膜異位病灶，使得腹腔液之中各種免疫功能指標(biāo)水平出現(xiàn)明顯變化，從而使得盆腔微環(huán)境對(duì)異位子宮內(nèi)膜識(shí)別及監(jiān)視等過(guò)程受到一定程度地破壞，以及炎性反應(yīng)程度顯著增強(qiáng)，最終使得腹腔之中出現(xiàn)廣泛粘連作用。②調(diào)節(jié)粘附作用。由上所述可知，趨化作用會(huì)引起廣泛粘連作用，對(duì)于EM患者而言，其機(jī)體中異常表達(dá)趨化因子可通過(guò)整合素的表達(dá)作用，使得子宮內(nèi)膜粘附性顯著增大，這就為子宮內(nèi)膜異位灶的種植提供了前提條件。③促血管生成作用。趨化因子可對(duì)子宮內(nèi)膜異位病灶中局部血管形成及其重建起到促進(jìn)的作用。④促細(xì)胞增生作用：趨化因子可調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子的活性，刺激異位生長(zhǎng)的內(nèi)膜細(xì)胞增殖，從而使得子宮內(nèi)膜異位癥病程不斷進(jìn)展。

3細(xì)胞凋亡在子宮內(nèi)膜異位癥的作用

細(xì)胞凋亡在EM中的作用主要包括如下兩點(diǎn)：

3.1凋亡抑制基因Bcl-2和凋亡促進(jìn)基因Bax與子宮內(nèi)膜異位癥在位及異位內(nèi)膜 對(duì)子EM患者在位及異位內(nèi)膜與正常女性敏感性的子宮內(nèi)膜對(duì)凋亡對(duì)比研究表明，EM患者的在位及異位內(nèi)膜對(duì)凋亡的敏感性均出現(xiàn)顯著地下降，且異位者要比在位者下降的更為明顯，且不存在周期的變化。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在異位內(nèi)膜中Bcl-2的表達(dá)與婦女月經(jīng)周期并不同步，其表達(dá)水平顯著高于EM在位患者及正常育齡婦女。Bax在異位內(nèi)膜中的表達(dá)明顯的低于在位內(nèi)膜，低于非子宮內(nèi)膜異位癥者。

3.2凋亡促進(jìn)基因Fas在子宮內(nèi)膜異位癥的在位及異位內(nèi)膜 子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位及異位內(nèi)膜中Fas蛋白的表達(dá)強(qiáng)度較非子宮內(nèi)膜異位癥婦女的子宮內(nèi)膜具有降低，且有顯著性差異，而在位內(nèi)膜與異位內(nèi)膜間無(wú)差異，其表達(dá)的部位無(wú)明顯改變。

子宮內(nèi)膜異位癥（子宮內(nèi)膜異位癥）是婦科常見(jiàn)疾病之一，在育齡期婦女中的發(fā)病率高達(dá)12%，以慢性盆腔痛、痛經(jīng)及不孕為主要癥狀，嚴(yán)重影響著婦女的身心健康和生育功能，發(fā)病率逐年上升[6，7]。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，盡管提出了很多假說(shuō)，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者無(wú)論在位或異位內(nèi)膜對(duì)凋亡的感受性均明顯下降，HOXA10基因參與雌性生殖系統(tǒng)的發(fā)育，在子宮的正常發(fā)育過(guò)程中起關(guān)鍵作用，趨化因子可調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子的活性，刺激異位生長(zhǎng)的內(nèi)膜細(xì)胞增殖，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥病程不斷進(jìn)展。子宮內(nèi)膜異位癥可能是一種表觀(guān)遺傳性疾病，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展及其所導(dǎo)致的不孕中，可能伴隨著基因的差異甲基化[8，9]。趨化因子作為免疫炎癥性因子，可能通過(guò)多種機(jī)制參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病，然而對(duì)其是子宮內(nèi)膜異位癥的結(jié)果，還是參與發(fā)病機(jī)制仍無(wú)定論。凋亡對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥疾病的發(fā)生發(fā)展可能起較關(guān)鍵的作用。操控細(xì)胞程序性死亡將可能應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥的預(yù)防和治療中。

參考文獻(xiàn)：

[1]Falconer H， D'Hooghe T， Fried G， Endometriosis and genetic poly-morphisms，Obstet Gynecol Surv，2007，62：616-628

[2]Ulikus M， Cakmak H， Arici A， The role of endometrium in endometriosis[J].J Soc Ggnecol Investig.2006.13（7）：467-476

[3]Kalu E， Sumar N， Ciannopoulos T， et al. Gytokine Profiles in serum and peritoneal fluid from infertile women with and without endometriosis[J].J Obstet Gynecol Res.2007，33（4）：430-495.

[4]賴(lài)曉嵐，華興，陳彥輝. 子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜中神經(jīng)纖維的表達(dá)[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)： 醫(yī)學(xué)版，2011，49（ 1） ： 107-111.

[5]Kellg M， Daftary G， Taylor Hs， An autoregulatory elent maintains HOXA10 expression in endometrial epithelial cells.Am J.Obstet Gynecol，2006，194：1100-1107.

[6]徐叢劍，程明軍，黃宇婷.子宮內(nèi)膜異位癥病因?qū)W研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2009，25（9）：712.

[7]Moser B， Wolf M， Wals A， et al. Chokines multiple levels of leukocyte migrstion control（J），Tends Ins，2009.12.156-162.

[8]Kyama CM， Overbergh L， Mihalyi A， et al. Endometrial and peritoneal expression of aromatase.eytokines.and adhesion factors in women with endometriosis [J].Fertil Steril.2008.89（2）：301-310.

[9]崔照領(lǐng). 二惡英與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2010，26（11）：886.

編輯/許言