風(fēng)濕熱的二級預(yù)防

摘要：有風(fēng)濕熱病史患者在繼發(fā)GAS（A組乙型溶血性鏈球菌）咽炎后風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)及繼發(fā)風(fēng)濕性心臟病的風(fēng)險很大，宜進行持續(xù)數(shù)年的抗生素預(yù)防治療（二級預(yù)防） 。預(yù)防治療的療程根據(jù)既往風(fēng)濕熱發(fā)生的次數(shù)、距最后一次風(fēng)濕熱發(fā)生的間隔時間、繼發(fā)GAS感染的危險性、患者的年齡以及心臟是否受累而定。二級預(yù)防治療首選青霉素，對青霉素過敏者可口服磺胺嘧啶或大環(huán)內(nèi)酯類/氮雜內(nèi)酯類藥物。

關(guān)鍵詞：風(fēng)濕熱，A組乙型溶血性鏈球菌，咽炎，二級預(yù)防

風(fēng)濕熱（rheumatism fever，RF）為結(jié)締組織即膠原病的一種，以心臟病變?yōu)樽顕乐兀恢饕憩F(xiàn)為多關(guān)節(jié)炎、心臟炎、舞蹈癥、環(huán)形紅斑、皮下結(jié)節(jié)；次要表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、急性反應(yīng)指標(biāo)（血沉、C 反應(yīng)蛋白）值增高、抗鏈球菌溶血素O 抗體滴度增高、心電圖P- R 間期延長等[1]，二級預(yù)防主要是預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)或繼發(fā)風(fēng)濕性心臟病。

A 組β溶血性鏈球菌（GAS）是一群革蘭陽性致病菌，能導(dǎo)致急性扁桃體炎、咽炎，風(fēng)濕熱、中毒性休克綜合征、腎炎等各種疾?。黄渲酗L(fēng)濕熱是GAS 感染咽喉部后引起的重要變態(tài)反應(yīng)疾病，可累及全身多個系統(tǒng)，長期、反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致慢性心瓣膜損害，形成風(fēng)濕性心臟病。曾患過風(fēng)濕熱患者若未常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防治療，當(dāng)再次感染GAS時，風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)的風(fēng)險很高[2]；初發(fā)累及心臟的患者復(fù)發(fā)時可能會加重心臟損害，初發(fā)未累及心臟的患者復(fù)發(fā)時有可能累及心臟；故預(yù)防GAS咽炎復(fù)發(fā)是預(yù)防嚴重風(fēng)濕性心臟病最有效的手段。

無癥狀的GAS感染也可能導(dǎo)致風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)，在治療癥狀性GAS感染時亦有可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)（二級預(yù)防）需要持續(xù)的抗生素治療而不單是對急性GAS咽炎的早期診斷與治療。有風(fēng)濕熱病史者及風(fēng)濕性心臟病患者應(yīng)持續(xù)預(yù)防治療（I A：有證據(jù)證明或已達成共識，處理或治療可獲益或有效；數(shù)據(jù)來自多中心隨機臨床試驗或薈萃分析）。

預(yù)防治療在確診急性風(fēng)濕熱或風(fēng)濕性心臟病后盡早進行。即使咽培養(yǎng)陰性的急性風(fēng)濕熱患者也應(yīng)當(dāng)給予完整療程的青霉素治療（見表2）。鏈球菌感染患者的家庭成員中的現(xiàn)癥或既往風(fēng)濕熱者都應(yīng)當(dāng)接受適當(dāng)治療（I B：有證據(jù)證明和（或） 已達成共識，處理有效；數(shù)據(jù)來自單中心隨機臨床試驗或非隨機研究）。

1預(yù)防治療的療程

預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)最有效的方法是持續(xù)的抗生素預(yù)防治療。復(fù)發(fā)有很多危險因素，既往風(fēng)濕熱反復(fù)發(fā)生者復(fù)發(fā)的危險很高，而距最后一次風(fēng)濕熱間隔時間長者復(fù)發(fā)的危險低，此外需要注意出現(xiàn)GAS上呼吸道感染可能，兒童、青少年、幼兒的父母、與兒童人群有接觸的教師、醫(yī)師、護士以及其他醫(yī)務(wù)人員、軍人、其他居住在擁擠環(huán)境（如大學(xué)宿舍） 者罹患GAS上呼吸道感染可能性大。

醫(yī)生在確定合適的預(yù)防療程時除了考慮上述復(fù)發(fā)危險因素，還需考慮患者是否有風(fēng)濕性心臟病及心臟后遺癥（瓣膜?。?。

參照Jones標(biāo)準(zhǔn)，風(fēng)濕性心臟病患者風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)的診斷條件是在新近組鏈球菌感染基礎(chǔ)上， 患者具有一項主要表現(xiàn)， 或缺乏主要表現(xiàn)而具備次要表現(xiàn)五項中兩項以上者即可診斷為風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)。若僅具備次要表現(xiàn)一項， 并伴有貧血、腹痛、鼻蛆、心前區(qū)隱痛等癥狀兩項和具有IgG、IgA、循環(huán)免疫復(fù)合物， 血清補體C3值增高一項以上者， 若能排出其他原因， 亦可認為有復(fù)發(fā)之可能性[3]。

既往風(fēng)濕性心臟炎患者無論有無瓣膜病，心臟炎復(fù)發(fā)的危險都很大，且隨復(fù)發(fā)的次數(shù)增加，病情將越來越重。

一般來說，預(yù)防治療的療程根據(jù)既往風(fēng)濕熱發(fā)生的次數(shù)、距最后一次風(fēng)濕熱的間隔時間、繼發(fā)GAS感染的危險性、患者的年齡以及心臟是否受累而定。見表1。

風(fēng)濕性心臟炎患者應(yīng)持續(xù)預(yù)防應(yīng)用抗生素至成年甚或終生（I C：有證據(jù)證明和（或） 已達成共識，處理有效；數(shù)據(jù)來自專家意見、病例報告或診療標(biāo)準(zhǔn)），對于有永久性心臟瓣膜病患者，建議持續(xù)用藥至間隔最后一次風(fēng)濕熱10年以上或至少至40歲。人工瓣膜置換術(shù)等瓣膜手術(shù)后應(yīng)持續(xù)預(yù)防用藥。

無心臟后遺癥（永久性心臟瓣膜?。┱?，應(yīng)持續(xù)治療10年或至少至21歲（I C）。

盡管無風(fēng)濕性心臟炎的風(fēng)濕熱患者復(fù)發(fā)的可能性很小但仍應(yīng)注意。一般來說，應(yīng)持續(xù)用藥至21歲或間隔最后一次風(fēng)濕熱發(fā)生5年以上（I C）。

對于心臟瓣膜病行瓣膜手術(shù)患者，術(shù)后應(yīng)終生應(yīng)用抗生素預(yù)防治療[4]。

2預(yù)防治療的方案

風(fēng)濕熱的二級預(yù)防治療首選青霉素，對于青霉素過敏者可選擇口服磺胺嘧啶或大環(huán)內(nèi)酯類/氮雜內(nèi)酯類藥物。

2.1肌注芐星青霉素G（比西林L-A） 每4 周注射長效青霉素120 萬u 是推薦的二級預(yù)防方案，適用于美國多數(shù)地區(qū)（I A），見表2，有報導(dǎo)稱：對于預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)及預(yù)防繼發(fā)風(fēng)濕性心臟病每2～3w注射一次長效青霉素較每4w注射一次效果更好[2～5]；但在美國，僅對堅持每4 w肌內(nèi)注射1 次芐星青霉素仍有復(fù)發(fā)者才推薦每3 w注射1 次（I C）；對于風(fēng)濕熱高發(fā)人群建議每3w注射1次，因為在肌注青霉素后的第4w青霉素血藥濃度可能已降至有效保護濃度以下（I A）；長效青霉素對復(fù)發(fā)風(fēng)險高尤其是一旦復(fù)發(fā)病情重的風(fēng)心病患者特別有效。給藥不便、注射疼痛和過敏反應(yīng)是其缺點，雖應(yīng)注意嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生的可能，但目前國際上關(guān)于肌注長效芐星青霉素發(fā)生威脅生命過敏反應(yīng)的報道罕見，這不應(yīng)成為長效青霉素預(yù)防治療的阻礙。

2.2口服藥物 口服藥物成功預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)很大程度上有賴于患者的依從性，預(yù)防失敗多發(fā)生于依從性差的患者。對于預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)及咽部鏈球菌感染，即使是依從性好的患者，口服預(yù)防用藥也較肌注芐星青霉素的效果差 [5]?？诜幬镞m用于風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)風(fēng)險小的患者，因此，對于青春期晚期或即將成年的青年人、風(fēng)濕熱5年內(nèi)未復(fù)發(fā)者，醫(yī)生會考慮改為口服預(yù)防用藥（IIb C：治療有效觀點/證據(jù)尚不充分；數(shù)據(jù)來自專家意見、病例報告或診療標(biāo)準(zhǔn)）。

①青霉素V：推薦的口服藥物是青霉素V（I B），兒童和成人用量相同：250mg BID。②磺胺嘧啶：對青霉素過敏者推薦使用磺胺嘧啶（I B），盡管磺胺嘧啶根除GAS的效果欠佳，但可預(yù)防感染，磺胺嘧啶的推薦用量是：≤27kg（60ib）：0.5g/d；>27kg（60ib）：1 g/d?；前樊悙哼蚺c磺胺嘧啶等同，因此其二級預(yù)防用量與文獻中推薦的磺胺嘧啶相同（IIa C：觀點/ 證據(jù)傾向于治療有效；數(shù)據(jù)來自專家意見、病例報告或診療標(biāo)準(zhǔn)）。磺胺嘧啶可經(jīng)胎盤與膽紅素競爭白蛋白結(jié)合位點，故禁用于晚期孕婦。③大環(huán)內(nèi)酯類：對青霉素和磺胺異惡唑均過敏者推薦口服大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素/克林霉素）或氮雜內(nèi)酯類（阿奇霉素）藥物（I C），無論是大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素/克林霉素）還是作用譜窄的氮雜內(nèi)酯類（阿奇霉素）藥都可引起劑量依賴性QT間期延長，由于大環(huán)內(nèi)酯類藥是通過細胞色素P-450 3A代謝的，因此不能與抑制細胞色素P-450 3A的藥物如氮二烯五環(huán)抗真菌藥、HIV蛋白酶抑制劑、某些選擇性5羥色胺再吸收抑制劑抗抑郁藥等聯(lián)用[6，7]。

總之，有風(fēng)濕熱病史患者在繼發(fā)GAS（A組乙型溶血性鏈球菌）咽炎后極易出現(xiàn)風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)，宜進行持續(xù)數(shù)年的抗生素治療以預(yù)防復(fù)發(fā)（二級預(yù)防） 。預(yù)防療程根據(jù)既往風(fēng)濕熱發(fā)生的次數(shù)、距最后一次風(fēng)濕熱的間隔時間、繼發(fā)GAS感染的危險性、患者的年齡以及心臟是否受累而定。二級預(yù)防首選青霉素，對青霉素過敏者可口服磺胺嘧啶或大環(huán)內(nèi)酯類/氮雜內(nèi)酯類藥物。

參考文獻：

[1]梁福君.特殊風(fēng)濕熱的診治體會[J].醫(yī)學(xué)文選，2006，25（4）：701.

[2]Manyemba J， Mayosi BM. Penicillin for secondary prevention of rheumatic fever.Cochrane Database Syst Rev.2002；（3）.

[3]黃傳富.風(fēng)濕性心臟病患者風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)的診斷探討[J].中華內(nèi)科雜志，1995，34（10）：687-689.

[4]World Health Organization.Rheumatic fever and rheumatic heart disease.Report of a WHO expert consultation，Geneva，29 October-1 November 2001（last accessed 15 November 2009）.

[5]Manyemba J， Mayosi BM. Intramuscular penicillin is more effective than oral penicillin in secondary prevention of rheumatic fever-a systematic review.S Afr Med J.2003 Mar；93（3）.

[6]Ray WA， Murray KT， Meredith S， Narasimhulu SS， Hall K， Stein CM. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes.N Engl J Med.2004；351：1089-1096.

[7]Huang BH， Wu CH， Hsia CP， Yin Chen C. Azithromycin-induced torsade de pointes.Pacing Clin Electrophysiol.2007；30：1579-1582.

編輯/許言