炎癥細(xì)胞在慢性阻塞性肺疾病中的作用及其研究進(jìn)展

摘要：通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，分析總結(jié)了中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞在慢性阻塞性肺疾病中的作用及其研究的進(jìn)展。以期為慢阻肺的早期診斷，早期治療，以及提供新的有效治療方法提供一定的參考。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡(jiǎn)稱慢阻肺，是一種重要的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。目前其僅次于腦血管疾病、心血管疾病和急性呼吸道感染性疾病、與艾滋病并列居全球死亡原因的第4位，預(yù)計(jì)2020年占全球致死原因第3位，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第5位。研究發(fā)現(xiàn)：COPD的病理改變涉及范圍較廣，在中心氣道，外周氣道，肺實(shí)質(zhì)和肺血管都可以發(fā)現(xiàn)特征性病理改變，慢性炎癥導(dǎo)致了氣道壁重復(fù)的損害和修復(fù)，致使外周氣道壁結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)而導(dǎo)致小支氣管和細(xì)支氣管的結(jié)構(gòu)重塑。本文將就炎癥細(xì)胞在COPD炎癥反應(yīng)中起到的作用及其研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

1炎癥與COPD

迄今為止， COPD的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，學(xué)者普遍認(rèn)為COPD以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，中性粒細(xì)胞（PMN） 、巨噬細(xì)胞（AM）、T淋巴細(xì)胞（Tcell）（尤其是CD8+）、上皮細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞等都參與了COPD的慢性炎癥過程[1]?；罨难仔约?xì)胞和細(xì)胞釋放的一系列炎性介質(zhì)，包括白介素17（IL-17）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、白三烯B4（LTB4）、腫瘤壞死因子 （TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）、髓過氧化物酶以及其他能夠造成肺組織損傷和/或能引起持續(xù)炎癥的介質(zhì)。這些炎癥遞質(zhì)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，使COPD患者肺組織中大量炎癥細(xì)胞聚集、浸潤，肺內(nèi)損傷與修復(fù)交替出現(xiàn)。氣流進(jìn)行性、不可逆受限.最后引起肺泡壁破壞和肺纖維化。

2炎癥細(xì)胞

2.1中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞（PMN）是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志。其生存周期較短，生理狀態(tài)下一般以凋亡形式被消除。研究發(fā)現(xiàn)，肺部的PMN凋亡延遲，持續(xù)存活或壞死導(dǎo)致了肺損傷的發(fā)生，這是COPD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[2]。PMN激活后可釋放氧自由基和溶酶體酶，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和破壞組織[3]。COPD炎癥越重，誘導(dǎo)痰中中性粒細(xì)胞比例越高。

2.2巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞（AM）最近受到很大關(guān)注，認(rèn)為它與COPD發(fā)病機(jī)理過程潛在相關(guān)。巨噬細(xì)胞可分泌多種炎性介質(zhì)，激發(fā)周圍細(xì)胞共同參與調(diào)節(jié)慢支的免疫炎性反應(yīng)。上、下呼吸道內(nèi)存在著豐富的巨噬細(xì)胞。它們是呼吸系統(tǒng)對(duì)外來病菌的第一道防線，能直接清除肺內(nèi)的各種異物或通過調(diào)節(jié)多形核細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）等細(xì)胞的功能來殺傷肺內(nèi)的外來微生物和癌細(xì)胞，因而它們對(duì)肺組織來說顯然是十分重要的[4]。除直接參與免疫炎癥反應(yīng)外，巨噬細(xì)胞亦可激發(fā)周圍細(xì)胞并與其相互作用，共同構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，在COPD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

2.3 T淋巴細(xì)胞 T細(xì)胞作為免疫效應(yīng)細(xì)胞，其主要行使兩方面功能：①作為TDTH介導(dǎo)DTH反應(yīng)，②作為Tc細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞又是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，具有輔助其他免疫細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答（促進(jìn)和抑制）的功 能[5]。根據(jù) T 淋巴細(xì)胞表面分子標(biāo)志物的不同而將其分成不同的亞群，T 細(xì)胞亞群異常在 COPD 的發(fā)生、發(fā)展中常常起重要作用。

2.4上皮細(xì)胞 肺泡上皮細(xì)胞包括肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞和AT-Ⅱ細(xì)胞，AT-Ⅱ細(xì)胞在肺泡損失時(shí)可分裂增殖并轉(zhuǎn)化為肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞，對(duì)肺泡壁的損傷起修復(fù)作用，并由此被認(rèn)為是肺泡上皮的干細(xì)胞。AT-Ⅱ細(xì)胞還可合成與分泌表面活性物質(zhì)，通過改善肺順應(yīng)性來維持肺泡結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。此外還可合成和分泌TNF-α、前列腺素（PEGE2和PE-GI2）等不同的細(xì)胞因子、趨化因子及炎癥相關(guān)的蛋白酶炎性介質(zhì)，以調(diào)控不同類型炎癥細(xì)胞的募集與活化，在調(diào)控肺內(nèi)炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

3炎癥細(xì)胞在COPD發(fā)病中的作用及其研究進(jìn)展

3.1中性粒細(xì)胞 當(dāng)呼吸道上皮細(xì)胞受到煙霧中的有害粒子、粉塵、細(xì)菌等刺激產(chǎn)生炎性介質(zhì)如IFN-γ、TNF-α、白三烯、反應(yīng)性氧簇（ROS）及細(xì)胞因子IL-6、IL-8等，這些炎癥介質(zhì)可刺激中性粒細(xì)胞向肺組織浸潤。大量的研究表明，在吸煙合并COPD患者痰中及支氣管肺泡灌洗液（BALF）中中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯升高，COPD患者痰中IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯升高[6]。提示這些細(xì)胞因子在中性粒細(xì)胞的支氣管肺組織浸潤中起了重要作用，參與了COPD的慢性炎癥過程。陳平、蔡珊等研究顯示，在慢阻肺穩(wěn)定期時(shí)支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)高出正常人的2倍。鄧星奇，邵金炎，顧薇等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血清和誘導(dǎo)痰中IL-8，TNF-α在COPD穩(wěn)定期和急性加重期均升高，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；COPD患者血清和誘導(dǎo)痰中IL-32水平增高，且與IL-8，TNF-α水平及中性粒細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)，表明IL-32參與COPD的氣道炎癥過程與中性粒細(xì)胞和IL-8等炎癥介質(zhì)有關(guān)。

3.2巨噬細(xì)胞 曾華東，徐虹等人[8]通過采用煙熏+內(nèi)毒素氣道滴注的方法，成功復(fù)制了COPD大鼠模型，表現(xiàn)為以巨噬細(xì)胞為主的慢性炎癥，通過分泌 TNF-α、MIP-2 等炎癥因子參與了 COPD 的形成，發(fā)現(xiàn)其機(jī)制與 NF-κB、p65 活化密切相關(guān)。也有研究認(rèn)為，AM是在急性香煙暴露后核因子κb（NF-κB）活化和IL-8產(chǎn)生的一個(gè)主要來源，從而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向氣道內(nèi)浸潤，放大炎癥反應(yīng)。

3.3 T淋巴細(xì)胞 CD8+細(xì)胞通過釋放穿孔素、粒酶B和TNF-α可以導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞胞溶和凋亡，肺氣腫中肺泡細(xì)胞的凋亡和CD8+細(xì)胞相關(guān)，在被動(dòng)香煙誘導(dǎo)的小鼠肺氣腫模型中，T細(xì)胞數(shù)目與肺氣腫嚴(yán)重程度也直接相關(guān)。王忠慧，溫雪萍，丁梅芬等[9]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者CD4+T reg在外周血數(shù)量增多，TNF-A、TGF-B水平明顯升高，可能會(huì)導(dǎo)致COPD出現(xiàn)Th1/Th2失衡。胡云衢等[10]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者存在IL-6、IL-8、TNF-α的過量產(chǎn)生，上述炎性介質(zhì)不僅可引起支氣管的局部病變，也是引發(fā) COPD 肺外表現(xiàn)和病情持續(xù)進(jìn)展的主要因素。

3.4上皮細(xì)胞 田素增，謝敏等[11]研究推測(cè)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞凋亡可能通過肺泡結(jié)構(gòu)破壞的方式參與了COPD的形成。肖波等[12]選擇LPS作用大鼠原代AT-Ⅱ細(xì)胞復(fù)制了細(xì)胞的炎癥模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)在致炎因素LPS作用下，AT-Ⅱ細(xì)胞內(nèi)炎性因子TNF-α釋放大量增加。

4結(jié)論

COPD的慢性炎癥不僅表現(xiàn)在肺部，還可以有全身炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為氧化應(yīng)激增強(qiáng)，血漿中的炎癥因子表達(dá)均增高。但是引起COPD患者全身性炎癥反應(yīng)的因素還未完全闡明。

綜上所述可知炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子在COPD的發(fā)生、發(fā)展中起著十分關(guān)鍵的作用。深入研究COPD與炎癥細(xì)胞間的關(guān)系，對(duì)于COPD炎癥反應(yīng)的治療具有重大意義。

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編輯/肖慧