中醫(yī)藥干預(yù)化療后骨髓抑制期的研究述評

摘要：化療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療各種惡性腫瘤的主要手段之一，臨床應(yīng)用后出現(xiàn)一系列毒副反應(yīng)，其中骨髓抑制是其重要的限制性毒副作用，影響著化療療效。近年來中醫(yī)藥干預(yù)化療后骨髓抑制期取得一定療效。本文從中醫(yī)藥對化療后骨髓抑制期外周血細(xì)胞和造血微環(huán)境兩方面的作用出發(fā)，對近年來的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：骨髓抑制期；中醫(yī)藥干預(yù)

化療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療各種惡性腫瘤的主要手段之一，臨床應(yīng)用后出現(xiàn)一系列毒副作用的問題日益突顯，血液腫瘤最常見的毒副反應(yīng)就是骨髓抑制，表現(xiàn)為外周血細(xì)胞數(shù)量減少，造血微環(huán)境破壞；從而感染機(jī)會增加，貧血、出血風(fēng)險(xiǎn)劇增，甚至危及生命。近年來研究表明，中醫(yī)藥在化療后骨髓抑制期的治療中取得了一定療效。現(xiàn)系統(tǒng)整理如下。

1對外周血細(xì)胞的作用

外周血細(xì)胞的半衰期長短決定了化療藥物的敏感性，白細(xì)胞半衰期最短僅6 h，故最早受到抑制，引起減少；血小板半衰期在5～7 d，很容易引起減少；紅細(xì)胞半衰期長達(dá)120 d，故其數(shù)目減少在外周血細(xì)胞中表現(xiàn)不明顯[1]?；熁颊哌M(jìn)入骨髓抑制期，迅速出現(xiàn)外周血細(xì)胞數(shù)量減少，出現(xiàn)感染、貧血和出血的機(jī)會增加，嚴(yán)重時(shí)危及生命，近年來中醫(yī)藥對提升外周血細(xì)胞作用顯著。

1.1提升白細(xì)胞預(yù)防感染 骨髓抑制期患者白細(xì)胞水平低下，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)粒缺，感染機(jī)率升高，因此，預(yù)防和控制感染成為臨床上化療成敗的關(guān)鍵。文獻(xiàn)報(bào)道：袁曉輝[2]觀察了化療前后服用六君子湯第7、10和21 d的白細(xì)胞水平，發(fā)現(xiàn)六君子湯不僅能有效預(yù)防和治療化療所致白細(xì)胞減少，降低感染發(fā)生率，保證化療的順利進(jìn)行，還能調(diào)和脾胃，促進(jìn)食欲，增強(qiáng)免疫力。王光等[3]研究結(jié)果表明，烏賊墨多糖不僅具有抗腫瘤[4]、抗氧化[5]、抗感 染[6-7]、升白細(xì)胞[8]等生物學(xué)活性，還可緩解環(huán)磷酰胺對骨髓造血功能的毒性損傷[9]。張榮華等[10]研究健脾益腎升白湯治療化療后白細(xì)胞減少患者，臨床療效總有效率在90%以上。戴錫孟教授[11]研制的中藥免疫增強(qiáng)合劑能迅速恢復(fù)白細(xì)胞的正常水平，有效減少患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。李寧鴻[12]研究扶正升白湯能升高化療后患者的白細(xì)胞水平，改善臨床癥狀。徐達(dá)穩(wěn)等[13]臨床觀察140例化療后患者，證實(shí)了八珍湯加味對化療引起的白細(xì)胞降低有顯著預(yù)防作用。

1.2提升血色素糾正貧血 人體內(nèi)紅細(xì)胞的數(shù)量與骨髓紅系細(xì)胞的增殖、分化密切相關(guān)[14]?；熀蠡颊吖撬璧恼Ｔ煅δ苁軗p，紅細(xì)胞破壞過多及紅細(xì)胞生成抑制，容易發(fā)生貧血，出現(xiàn)頭暈、乏力、心悸氣短、失眠多夢等癥狀，影響患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要使用重組人紅細(xì)胞生成素、輸注紅細(xì)胞等治療手段糾正貧血，具有一定的局限性和依賴性。研究表明，中醫(yī)藥可多靶點(diǎn)作用于造血系統(tǒng)，對于防治化療相關(guān)性貧血具有較明確的臨床療效[15]。張榜碩[16]研究的補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素對化療相關(guān)性貧血的臨床療效確切，顯著改善患者的生活質(zhì)量。因此，中醫(yī)藥在刺激骨髓造血，降低輸血頻率，延長輸血周期，有效糾正貧血等方面優(yōu)勢明顯。

1.3提升血小板防止出血 化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，出現(xiàn)巨核細(xì)胞數(shù)量減少、功能抑制，引起血小板減少，影響血小板的抗凝和聚集作用，出血的風(fēng)險(xiǎn)劇增。有文獻(xiàn)報(bào)道了中醫(yī)藥提升血小板防止出血的作用：李林等[17]發(fā)現(xiàn)連續(xù)2 w口服仙鶴丹皮湯劑（仙鶴草、牡丹皮、墨旱蓮、虎杖、三七等）可有效提升化療后血小板的水平?；ㄉ耓18]有促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞生成血小板，抗纖溶、促凝血等功效，具有治療多種出血性疾病的作用。

2對造血微環(huán)境的作用

造血微環(huán)境包括骨髓基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)，它直接影響骨髓的造血功能[14]。長期化療患者，體內(nèi)的藥物毒性不斷蓄積，破壞造血微環(huán)境，打破骨髓造血干細(xì)胞增殖時(shí)自我復(fù)制與多向分化之間的動態(tài)平衡，從而抑制骨髓造血。張棟[19]等研究證實(shí)生血增白湯能夠促進(jìn)骨髓移植小鼠骨髓組織增殖分化，骨髓細(xì)胞造血組織容量和成熟紅細(xì)胞容量增加，脂肪組織容量減少，骨髓造血微環(huán)境得到有效改善。

2.1促進(jìn)骨髓造血因子生成 骨髓中的基質(zhì)細(xì)胞（包括：網(wǎng)狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞）產(chǎn)生細(xì)胞因子，其中的造血因子參與造血干細(xì)胞的增殖和分化，為造血干細(xì)胞提供營養(yǎng)和黏附的場所[14]。目前研究被證實(shí)的造血生長因子主要包括：G-CSF、GM-CSF、EPO、SCF、TPO、IL-6、IL-2和IL-3；其中IL-1是抗原激活的T細(xì)胞合成和釋放IL-2所需的第二信息，IL- 3與IL-6一起參與造血干細(xì)胞的分化、增殖和成熟過程[14]。中藥提取物枸杞多糖、靈芝多糖、香菇多糖均有促進(jìn)IL-2的表達(dá)，誘導(dǎo)IL-6、TNF產(chǎn)生的作用，從而達(dá)到雙向調(diào)節(jié)的目的[20]。張棟[19]等證實(shí)生血增白湯能調(diào)控骨髓移植小鼠骨髓組織SCF的表達(dá)水平，從而修復(fù)受損的造血微環(huán)境，加速造血重建；而且當(dāng)生血增白湯與G-CSF聯(lián)用時(shí)還起到協(xié)同增效的作用，共同調(diào)控骨髓組織SCF的表達(dá)。

2.2促進(jìn)有核細(xì)胞增殖和分化 骨髓是出生后主要的造血器官，骨髓中存在大量的造血干細(xì)胞，90%以上處于靜止期，小部分在增殖期。文獻(xiàn)記載，八珍湯可明顯提升小鼠骨髓有核細(xì)胞的增殖能力，促進(jìn)其分化成熟[21]。 嚴(yán)蘇純等[22]通過小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯的顆粒劑通過平衡骨髓微環(huán)境中EPO， TPO， GM-CSF的表達(dá)；促使骨髓造血細(xì)胞從靜止期進(jìn)入增殖期，促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖。韓予飛等[23]探討針刺作為化療所致白細(xì)胞減少的輔助治療作用發(fā)現(xiàn)，針刺（支溝、曲池、合谷等）可以提高G-CSF的療效，縮短停用G-CSF后低白細(xì)胞的時(shí)間周期，促進(jìn)中性粒細(xì)胞分化成熟，改善化療引起的白細(xì)胞減少。劉屏等[24]從雞血藤中提取出9個(gè)單體化合物，發(fā)現(xiàn)雞血藤中含有大量兒茶素，它刺激各系造血祖細(xì)胞的作用最強(qiáng)。

2.3抑制骨髓造血細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是機(jī)體自我新陳代謝的一種調(diào)節(jié)機(jī)制，現(xiàn)已進(jìn)一步認(rèn)識到細(xì)胞增殖和凋亡兩過程間的協(xié)調(diào)對維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和防止腫瘤發(fā)生具有深遠(yuǎn)意義。骨髓細(xì)胞凋亡是通過調(diào)控抗凋亡蛋白（如：Bcl-2）和促凋亡蛋白（如：Bax）之間的比值，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡[25]。石婭 萍[26]等發(fā)現(xiàn)十全大補(bǔ)配方顆?？赏ㄟ^上調(diào)Bcl-2蛋白和下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，抑制骨髓細(xì)胞凋亡.提高骨髓細(xì)胞增殖指數(shù)，從而促進(jìn)造血功能的恢復(fù)。鄭軼峰[27]觀察表明，右歸丸能調(diào)節(jié)造血細(xì)胞增殖與凋亡間的平衡等機(jī)制，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)。張新勝[28]等動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷具有抗骨髓細(xì)胞凋亡的作用。

3結(jié)論與展望

骨髓抑制是化療后最常見的重要限制性毒副反應(yīng)?；熕幬锶狈硐氲倪x擇作用，殺傷大量腫瘤細(xì)胞的同時(shí)殺傷許多正常細(xì)胞，導(dǎo)致骨髓抑制；化療患者隨著療程增加，化療藥物在體內(nèi)不斷蓄積，出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制；如此惡性循環(huán)，①影響化療療程進(jìn)行，降低化療療效，②大幅度縮減患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量。中醫(yī)藥以獨(dú)特的整體觀念和辨證論治理論，對化療后骨髓抑制期患者的增敏、減毒作用療效顯著，正可謂\"正氣存內(nèi)，邪不可干。\"患者能夠早期運(yùn)用中醫(yī)藥積極干預(yù)，可明顯減輕甚至阻止骨髓抑制的發(fā)生。

目前中醫(yī)藥對化療后骨髓抑制的患者，采用中藥化學(xué)、藥效學(xué)、分子生物學(xué)、藥理學(xué)、免疫學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)手段，借助實(shí)驗(yàn)動物學(xué)，研究中藥相關(guān)組分結(jié)構(gòu)，探討不同中藥劑型、性味、配伍組合對防治骨髓抑制還不夠全面，藥理作用機(jī)制的研究也不夠明確，這成為中醫(yī)走向國際化面向世界的一個(gè)瓶頸。我們應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥的雙向調(diào)節(jié)作用，為患者帶來福音。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉新春，程玉峰，李德愛.實(shí)用抗腫瘤藥物治療學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：1078.

[2]袁曉輝.六君子湯治療化療致白細(xì)胞減少的療效分析[J].中醫(yī)藥信息，2009，26（9）：52-54.

[3]王光，鐘杰平，劉華忠.烏賊墨多糖緩解環(huán)磷酰胺致大鼠骨髓功能抑制作用[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2012，29（2）：89-93.

[4]Takaya Y， Uchisawa H， Matsue H， et al. An investigation of the antitumor peptidoglycan fraction from squid ink[J].Biol Pharm Bull， 1994（17）：846-849.

[5]雷敏，王靜鳳，逢龍，等.鳥賊墨對高脂血癥大鼠血脂代謝和抗氧化能力的影響[J].中國海洋藥物，2007（3）： 30-33.

[6] Funatsu Y， Fukami K， Kondo H， et al. Improvement of \"kurozukuri Ika shiokara\"（fermented squid meat with ink） odor with Staphylococcus nepalensis isolated from the fish sauce mush of frigate mackerel Auxis rochei[J].Bull Jpn Soc Sci Fish， 2005 （71）：611-617.

[7]Sadok Stabdelmoulah， A， Abed AE. Combined effect of squid soaking and temperature on the shelf life of peeled shrimp Penaeus kerathurus[J].Food Chem，2004（88）：115-122.

[8]Sasaki J， Ishita K， Takaya Y， et al. Antitumor activity of squid ink[J].J Nutr Sci Vitaminol，1997（43）：455-461.

[9]Zhong J P， Wang G， Shang J H， et al. Protective effect of squid ink extract towards hemopoietic injuries induced by cyclophosphamide[J]，Mar Drugs，2009 （7）：9-18.

[10]張榮華，等.健脾益腎升白湯治療腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜，2009，18（9）：1013-1014.

[11]汪濤.中藥免疫增強(qiáng)合劑對白血病化療后所致骨髓抑制的臨床研究[J].天津中醫(yī)，1998，15（4）：166-167.

[12]李寧鴻，毛如寶，王嬌陽.扶正升白湯加減治療化療后白細(xì)胞減少癥的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，166-167 1995，15（2）：104-105.

[13]徐達(dá)穩(wěn)，夏建華.八珍湯加味預(yù)防化療血液學(xué)毒副反應(yīng)臨床觀察[J].四川中醫(yī)，2003，21（10）：46.

[14]張之南，沈梯.血液病學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：科學(xué)出版社，2007：169.

[15]劉杰，李忠，侯麗，等.對癌性貧血的中醫(yī)用藥思路探討[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006，12（1）：53-54.

[16]張榜碩.中西醫(yī)結(jié)合治療化療相關(guān)性貧血29例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，17（5）：33-34.

[17]李林，張燕，曾友志，等.仙鶴丹皮湯劑治療腫瘤化療后血小板減少癥的臨床觀察[J].西部醫(yī)學(xué)，2011，23（6）：1055-1056.

[18]鄭金福，陳光垠，鄭靖鐵.特發(fā)性血小板減少性紫癜的中醫(yī)治療與食療[J].中醫(yī)全科學(xué)，2004，7（8）：524-525.

[19]張棟，孫金芳，孫靜.生血增白湯對骨髓移植小鼠造血微環(huán)境的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，29（3）：537-540.

[20]Ceng Y J， Hellstrand K. Apoptotic death of human leukemic ce1ls induced by vascular ce1ls expressing nitricocide syntheses in response to gamma a interfeon and tumor necrosis factoralpha[J]. Cancer Res， 1996，56（4）：866-867.

[21]淳澤.八珍湯對小鼠造血功能影響的機(jī)制研究[D].四川大學(xué)，2006.

[22]嚴(yán)蘇純等.當(dāng)歸補(bǔ)血湯不同劑型及配伍對骨髓抑制小鼠造血調(diào)控的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國藥學(xué)雜志，2008，43（18）：1386-1389.

[23]韓予飛，龔正，黃利青，等.針刺治療化療后白細(xì)胞減少輔助作用觀察[J].中國針灸，2010，30（10）：802-805.

[24]劉 屏，王東曉，陳桂蕓，等.雞血藤單體化合物對造血祖細(xì)胞增殖的調(diào)控作用研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào).2007 ，23（6）：741-745.

[25]Gross A， McDonnell JM， Korsmeyer Bcl-2 family members and themi.toehondria in apoptosis[J]. Genes Dev，1999，13（15）：1899.

[26]石婭萍，黃茜，鄭軼峰，等.十全大補(bǔ)配方顆粒對骨髓抑制小鼠骨髓細(xì)胞細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的影響[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2007 ，23（6）：741-745.

[27]鄭軼峰，姜建青，張力華.右歸丸對骨髓抑制小鼠骨髓細(xì)胞周期和凋亡的影響[J]西南軍醫(yī)，2009，11（3） ：395-397.

[28]張新勝，祝彼得，黃曉芹，等.紅景天苷對骨髓抑制貧血小鼠骨髓細(xì)胞周期和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，36（6）：820-823.編輯/張燕