血清TGAb和TMAb水平與Graves甲亢患者131I治療后甲減發(fā)生的關(guān)系

摘要：目的 探討血清甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和甲狀腺微粒體抗體（TMAb）水平對Graves?。℅D）甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）患者131I治療后甲減發(fā)生的影響。方法 收集自2009.1～2013.2在我院就診并行131I治療的甲亢患者142例，按血清TGAb和TMAb水平將所有患者分為四組：G1組：TGAb、TMAb均陰性；G2組：TGAb、TMAb均陽性；G3組：TGAb陽性、TMAb陰性；G4組：TGAb陰性、TMAb陽性，分析血清TGAb和TMAb水平對甲減發(fā)生的影響。結(jié)果 患者總甲減發(fā)生率為31.0%，131I治療后甲減發(fā)生率各組間比較，G2、G4組與G1組相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 TGAb與TMAb是131I治療Graves致早發(fā)甲減的一個重要影響因素，治療前TGAb、TMAb檢測對預(yù)測甲減發(fā)生率有參考價值。

關(guān)鍵詞：甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）；甲狀腺微粒體抗體（TMAb）；131I；Graves；早發(fā)甲減

Graves病（GD）是器官特異性疾病，臨床表現(xiàn)包括甲狀腺功能的改變、甲狀腺局部癥狀及眼癥等，是內(nèi)分泌系統(tǒng)中的常見病，病因不清，目前認(rèn)為是一種自身免疫性疾病。131I因具有一次治愈率高，方便快捷的特點，已成為治療GD的常用方法，其缺點是部分患者會發(fā)生甲狀腺功能減低，其發(fā)生率受多種因素的影響，其中可能包括血清TGAb與TMAb水平。本文對142例Graves甲亢患者131I治療后早發(fā)甲減發(fā)生情況與治療前血清TGAb及TMAb水平的關(guān)系進(jìn)行深入分析。

1資料與方法

1.1臨床資料與納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1臨床資料 2009年1月～2013年2月在我院住院治療的GD患者142例，男48例，女94例，年齡14～72歲，平均年齡（36.07±12.92）歲。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) Graves病甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)：高代謝癥狀和體征，血清 TT4、FT4增高，TSH 減低，甲狀腺彌漫性腫大，所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合人衛(wèi)版內(nèi)科學(xué)（第七版）[1]。Graves甲亢標(biāo)準(zhǔn)均為首次接受131I治療，術(shù)后復(fù)發(fā)和/或合并甲狀腺結(jié)節(jié)除外。

1.2方法

1.2.1試驗儀器、試劑 血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺微粒體抗體（TMAb）檢測試劑盒及定標(biāo)液；Substrate發(fā)光底物；Dxi800反應(yīng)杯；Wash Buffer緩沖液II（Dxi800）；UniCel DxI 800免疫化學(xué)發(fā)光分析儀：美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)。

1.2.2患者分組 分別于131I治療后3、6、9、12個月，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定，根據(jù)治療前TGAb及TMAb水平分為四組： TGAb及TMAb均陰性為G1組；TGAb與TMAb均陽性為G2組；TGAb陽性、TMAb陰性為G3組； TGAb陰性、TMAb 陽性為G4組。

1.2.3早發(fā)甲減診斷標(biāo)準(zhǔn) 131I治療后3～12個月復(fù)查。FT4低于正常值（7.86～14.41 pmol/L）下限，F(xiàn)T3低于正常值（3.60～6.00 pmol/L）下限或在正常范圍，TSH高于正常值（0.34～5.60 mU/L）上限（不論患者有無甲減癥狀）。

1.2.4療效判定 \"無效\"指131I治療后12個月血清FT3、FT4未明顯下降或一度下降又很快回升，甲亢癥狀體征明顯者；\"好轉(zhuǎn)\"指131I治療后12個月血清FT3、FT4明顯下降，甲亢癥狀體征明顯減輕，少量抗甲狀腺藥物即可控制良好者；\"痊愈\"指131I治療后停用抗甲狀腺藥物3個月，血清FT3、FT4、TSH均保持正常水平，無臨床癥狀體征者；\"甲減\"指血清FT4降低，TSH升高，需替代治療者。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 計量資料以（x±s）表示，計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗，采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行。

2結(jié)果

2.1甲亢患者131I治療前TGAb、TMAb水平及甲狀腺激素水平的比較 檢測甲亢患者131I治療前TGAb、TMAb水平及甲狀腺激素水平，見表1，根據(jù)各指標(biāo)的檢測水平，將實驗對象分為四組，以利于后續(xù)實驗。

2.2不同組甲亢患者131I治療后甲減發(fā)生率的比較 142例患者131I總治愈率66.2%（94/142），總甲低率31.0%（44/142），其中G1組8.3%（1/12），G2組40.5%（30/74），G3組18.2%（2/11），G4組24.4%（11/45），G2、G4組與G1組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明TGAb和/或TMAb陽性的Graves患者在接受131I治療后，比TGAb及TMAb均陰性的患者更容易出現(xiàn)甲減。甲亢患者131I療效與治療前TGAb及TMAb關(guān)系，見表2。

3討論

Graves病又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，屬于自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD），是最常見的器官特異性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)主要有甲狀腺毒癥，彌漫性甲狀腺腫，突眼征，脛前黏液性水腫等，有些患者還存在不同程度的抑郁、焦慮等情緒[2]。

目前常用的幾種治療 GD的方法：抗甲狀腺藥物（anti-thyroid drug ， ATD）治療、GD 的外科治療、131I放射治療。放射性131I治療是患者服用放射性核素131I，使其在甲狀腺組織中高濃度聚集，131I衰變時發(fā)射的β-射線破壞甲狀腺組織，造成放射性甲狀腺炎，進(jìn)而甲狀腺細(xì)胞發(fā)生凋亡和/或壞死，失去合成、釋放甲狀腺激素的能力[3]，從而抑制甲狀腺機能亢進(jìn)。131I放射治療過程中起放射作用的大部分是β-射線，其射程短，如果有合適的劑量，可只破壞一部分甲狀腺組織，而保留一部分正常組織，剛好維持正常功能，從而可達(dá)到理想的治療效果。且131I治療具有簡便、無創(chuàng)、安全性高、療效明顯、治愈率高、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點，劑量可以被個體化精確定量，越來越被廣泛地用于臨床。其確切不良反應(yīng)尚無報道，遠(yuǎn)期安全性較高[4]。

近年國內(nèi)應(yīng)用131I治療范圍逐漸擴(kuò)大，除妊娠和哺乳期婦女仍為禁忌外，都可行131I治療。研究表明131I治療甲亢是效價比最高的治療方法[5]。本文研究結(jié)果顯示治愈率達(dá)66.2%，無效率僅2.1%，說明131I治療甲亢有滿意的效果。國內(nèi)外很多文獻(xiàn)均表明 Graves 甲亢 131I 治療后甲減的發(fā)生率較高，且具有不可預(yù)知性[6]。

131I治療甲亢后發(fā)生的甲減以1年為界限，分為早發(fā)甲減和晚發(fā)甲減，前者發(fā)生率較高，達(dá)5%～40%[7]。與本文資料相符31.0%，以往研究認(rèn)為多數(shù)甲減為一過性，經(jīng)6～9個月可自行恢復(fù)，而臨床實踐則發(fā)現(xiàn)部分甲減若不及時或未及時給與替代治療，不但會導(dǎo)致甲減加重，而且可發(fā)展成永久甲減，需終身補充甲狀腺激素[8]。

TGAb、TMAb均屬甲狀腺自身破壞性抗體，TGAb 的靶抗原是甲狀腺球蛋白；TPOAb的靶抗原是甲狀腺過氧化物酶，是過去認(rèn)為的 TMA的抗原。它們共同針對甲狀腺抗原起免疫反應(yīng)，與B淋巴細(xì)胞一起導(dǎo)致甲狀腺濾泡破壞，還可以通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞（或NK細(xì)胞）的直接殺傷作用，或抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）破壞甲狀腺濾泡，導(dǎo)致甲狀腺激素釋放，引起甲 亢[9]。研究表明TPOAb、 TMAb、 TGAb在Graves病中明顯增高[9]。本文142例甲亢患者TGAb、TMAb同時陽性的比例52.1%，TGAb或TMAb陽性的比例為7.7%或31.7%，與報道[10]基本相符。有文獻(xiàn)報道，TGAb和TPOAb兩種抗體是滴度陽性的甲亢患者131I治療后早發(fā)甲減的主要預(yù)示因子。甲亢患者治療前抗體水平越高，尤其是甲狀腺較小者，131I 治療越容易發(fā)生早發(fā)甲減[11]。

本組資料顯示G2、G4組與G1組甲減發(fā)生率比較，P值<0.05，差異有顯著性。本文研究表明TGAb、TMAb是131I治療甲亢后致早發(fā)甲減的一個重要影響因素，其原因可能由于電離輻射的損傷，導(dǎo)致甲狀腺自身免疫性抗體TGAb、TMAb溢漏到外周血中，刺激自身免疫系統(tǒng)與靶器官甲狀腺作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、補體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）及催化TG水解破壞甲狀腺組織而發(fā)生甲低[12]。另外 TGAb、 TMAb 陽性患者可能合并有橋本氏甲狀腺炎，即使不治療，最終也會發(fā)生甲減。近年來通過免疫學(xué)、生物化學(xué)及基因重組研究，已證實 TPO 是甲狀腺微粒體抗原的主要成分[13]，TMAb的主要成分就是TPOAb[14]。與報道相一致[11]。本研究顯示，甲狀腺自身抗體 TGAb、 TMAb水平對131I 治療后 Graves 病患者甲低的發(fā)生是一個敏感因素，治療前常規(guī)測定TGAb、TMAb，對131I治療劑量的調(diào)整及治療后發(fā)生甲低的預(yù)測均有參考價值。因此對于TGAb、TMAb陽性滴度較高的甲亢患者，在計劃給予每克甲狀腺組織的實際攝取劑量時應(yīng)酌情減少131I用量。

參考文獻(xiàn)：

[1]陸再英，鐘南山，內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：712-717.

[2]藏燕軍，趙敏，陳興彩.甲狀腺功能亢進(jìn)患者114例生活事件調(diào)查[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2001，18（2）：144-145.

[3]司宏偉，李險峰.131I 對甲狀腺細(xì)胞凋亡的影響[J].國外醫(yī)學(xué)：放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)分冊，2003 ，27 （2）：94-96.

[4]蔡 敏，李險峰.131I治療 Graves病的優(yōu)勢及其遠(yuǎn)期安全性[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2007，38 （1）：3.

[5]Cooper D. Radioiodine for hyperthyroidism where do we stand after 50 years[J].JAMA，1998，280（4）：375-376.

[6]Vijayakumar V， Ali S， Nishino T， et al. What influences early hypothyroidism after radioiodine treatment for Graves hyperthyroidism[J].Clin Nucl Med，2006，31（11）：688-689.

[7]Smon OK， Johns DR. Mitochoudrial disorders clinical and genetic features [J].Annu Rev Med，1999，50 111-127.

[8]Mondel SJ， Brent GA， Larsen PR. Levothyroxine theraphy in patients with thyroid disease[J].Ann Intem Med，1993，119：492-499.

[9]胡宇美，劉偉，陸廣華.甲狀腺自身抗體聯(lián)合測定在Graves病與橋本甲狀腺功能亢進(jìn)癥鑒別診斷中的意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2003，83（11）：940-942.

[10]徐冬巖，于波，劉銳.甲狀腺自身抗體聯(lián)合檢測Graves病和橋本氏甲狀腺炎中的診斷意義[J].中國實驗診斷學(xué)，2010，14（9）：1423-1425.

[11]李春燕，李素梅，方星星，等.Graves 病甲狀腺功能亢進(jìn)癥131I 治療前后TGAb、TPOAb 水平變化及與早發(fā)甲狀腺功能減退癥的關(guān)系[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，47（10）：1212-1214.

[12]Dai Y， Carayanniotis KA， Eliades P， et al. Enhancing or suppressive effects of antibodies，on prosessing of a pathogenic T cell epitope in thyroglobulin [J].J Jmmunel.1999，162：6987-6992.

[13]楊程德.甲狀腺微粒體抗原研究的進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)·內(nèi)分泌學(xué)分冊，1991，11：691.

[14]李清茹，吳翼偉，徐峰坡，等.42例甲狀腺良性疾病患者的 TgAb、 TmAb及TPOAb血清水平比較分析[J].Chin J Hemorh，2004，14（4）：534-535.

編輯/肖慧