中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)在臨床診斷中的運(yùn)用

摘要：目的 運(yùn)用2011年4月我國(guó)病理學(xué)家發(fā)布的\"中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)\"對(duì)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP- NEN）進(jìn)行分類，并探討其臨床病理及相關(guān)免疫組織化學(xué)特點(diǎn)。方法 對(duì)47例（GEP- NEN）的臨床病理及免疫表型進(jìn)行進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 47例GEP- NEN中，發(fā)病年齡12～79歲，發(fā)病部位依次為直腸17例，食道12例，闌尾10例，十二指腸4例，胃3例，結(jié)腸1例，暫無(wú)胰腺病例。運(yùn)用\"中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)\"分類后，NET35例（G1級(jí)22例＼G2級(jí)13例）、NEC 7例（G3級(jí)）、 MANEC 5例。結(jié)合相應(yīng)的組織學(xué)特點(diǎn)及免疫組織化學(xué)結(jié)果CgA 35/47+； Syn+47＼47； CD56+ 47＼47； Ki67+≤2% 22例、Ki67+ 3-20% 13例、Ki67+>20%7例（不含MANEC） 結(jié)論 ①使用統(tǒng)一規(guī)范診斷對(duì)NEN進(jìn)行診斷及分類，不僅能讓病理診斷更加規(guī)范和易于掌握，同時(shí)也便于臨床進(jìn)行規(guī)范化治療，以確?；颊叩玫阶罾硐氲闹委煛橹袊?guó)GEP-NEN 隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)建立提供規(guī)范的數(shù)據(jù)；②免疫組織化學(xué)染色項(xiàng)目CgA、Syn、Ki67為必選，同時(shí)根據(jù)筆者相關(guān)統(tǒng)計(jì)，建議加選CD56.同時(shí)針對(duì)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可選擇相應(yīng)的抗體。

關(guān)鍵詞：消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)；免疫組織化學(xué)染色

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于具有胺前體攝取和脫羧能力的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所建立的腫瘤流行病學(xué)監(jiān)測(cè)及最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)、西班牙國(guó)家癌癥登記中心、挪威和瑞典的國(guó)家癌癥登記中心最新數(shù)據(jù)表明歐美人群的NETs發(fā)病率大約在2.5～5人/10萬(wàn)人[1-2]。過(guò)去30年，NEN的患病率從1.09/10萬(wàn)人上升到5.25人/10萬(wàn)人。相比其他腫瘤，NEN的增加更為迅速，這可能與診斷技術(shù)的改善、疾病意識(shí)的增強(qiáng)、腫瘤篩查更加頻繁以及環(huán)境因素有關(guān)。我國(guó)尚沒(méi)有NEN發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm，GEP-NEN）是最常見(jiàn)的NEN類型，約占所有NEN的65%～75%[3-4]。

長(zhǎng)期以來(lái)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在命名和分類上存在不少混亂，為了達(dá)到規(guī)范的診斷，2011年4月我國(guó)病理學(xué)家發(fā)布了中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)[5]。本文的所有命名均采取了這一最新命名方式。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷步驟包括：首先通過(guò)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物的免疫染色確定腫瘤具有神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，在標(biāo)記物的選擇上將通用標(biāo)記物突觸素 （Synaptophysin，Syn）和鉻粒素A推薦為必需選項(xiàng)；對(duì)于腸和胰腺的一些細(xì)胞所分泌的特異性激素如胰島素、胰高血糖素、胃泌素等可作為備選，以明確某些特殊的腫瘤類型。其次必須按組織學(xué)和增殖活性明確腫瘤的分級(jí)。腫瘤的增殖活性通過(guò)核分裂象數(shù)或Ki-67陽(yáng)性指數(shù)進(jìn)行評(píng)估。本文對(duì)47例消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行回顧，并使用中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)進(jìn)行分類，并結(jié)合免疫組織化學(xué)表達(dá)特點(diǎn)進(jìn)行分析，以期加深對(duì)此類腫瘤診斷的規(guī)范和準(zhǔn)確把握。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我中心2011～2013年確診的47例消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病年齡12～79歲，發(fā)病部位依次為直腸17例，食道12例，闌尾10例，十二指腸4例，胃3例，結(jié)腸1例，暫無(wú)胰腺病例。

1.2方法 所有標(biāo)本均常規(guī)4%甲醛固定、脫水機(jī)脫水、石蠟包埋，4靘厚切片，行常規(guī)HE染色、SP法免疫組織化學(xué)染色，抗原修復(fù)采用高壓蒸汽修復(fù)，福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司產(chǎn)品，單克隆抗體工作液CgA、Syn、CD56、Ki67，DAB顯色。并設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照。光鏡觀察。

1.3結(jié)果判定 運(yùn)用2011年4月我國(guó)病理學(xué)家發(fā)布了中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)對(duì)腫瘤進(jìn)行分類。免疫組織化學(xué)染色CgA、Syn、CD56胞漿呈棕黃，背景不著色為陽(yáng)性， Ki67核著色為陽(yáng)性。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)<5%（-），5%～25%（+），26%～50%（++），>50%（+++）。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 47例GEP-NEN中，發(fā)病年齡12～79歲，發(fā)病部位依次為直腸17例，食道12例，闌尾10例，十二指腸4例，胃3例，結(jié)腸1例。臨床表現(xiàn)根據(jù)腫瘤是否具有激素分泌功能和有無(wú)出現(xiàn)激素引起臨床癥狀可將GEP-NEN分為非功能性和功能性。非功能性多表現(xiàn)為發(fā)病部位腫物可能引起的占位癥狀。功能性則由于分泌不同激素引起相應(yīng)的內(nèi)分泌癥狀。內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為光滑園形的隆起。

2.2病理觀察

2.2.1巨檢 腫瘤大小直徑1cm～8cm，一般呈結(jié)節(jié)狀，多位于粘膜下表面粘膜常完整，經(jīng)福爾馬林固定后多呈淡黃色。

2.2.2光鏡

2.2.2.1神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（Neuroendocrine Tumour，NET）多為小而一致的腫瘤細(xì)胞，核較規(guī)則，個(gè)別情況下胞漿透亮。排列多呈彩帶狀、小梁狀、微腺體、島嶼狀等排列方式，血管豐富。

2.2.2.2神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma，NEC）：多由小細(xì)胞或大細(xì)胞組成，有時(shí)具有類似神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的器官樣結(jié)構(gòu)，有顯著核異型性

2.2.2.3混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Mixed gonadal neuroendocrine carcinoma， MANEC）：見(jiàn)腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分的任何一種至少占30%。

2.2.3免疫組化免疫組織化學(xué)染色CgA、Syn、CD56胞漿呈棕黃，背景不著色為陽(yáng)性， Ki67核著色為陽(yáng)性。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)<5%（-），5%～25%（+），26%～50%（++），>50%（+++）。

2.2.4分類運(yùn)用\"中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)\"分類后，NET35例（G1級(jí)22例＼G2級(jí)13例）、NEC 7例（G3級(jí)）、 MANEC 5例。

3 討論

3.1病理診斷

3.1.1免疫抗體選擇 突觸素和嗜鉻粒素A（chromogranin A，CgA）為必須進(jìn)行的選項(xiàng)。突觸素是一種直徑40～80nm透明小泡的整合膜蛋白， CgA是一種直徑大于80nm的大分泌顆?；|(zhì)中的蛋白，突觸素的特異性不如CgA高，因此，在用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷時(shí)，需同時(shí)檢測(cè)突觸素和CgA。突觸素和CgA在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中是用來(lái)證實(shí)瘤細(xì)胞是否具有神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，所以只要有定位準(zhǔn)確的陽(yáng)性反應(yīng)，不需要半定量評(píng)價(jià)陽(yáng)性強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)。

3.1.2分類及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)； 2011年4月我國(guó)病理學(xué)家發(fā)布的中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)主要內(nèi)容如下：

3.1.2.1分類 A，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumour，NET）包括NET1級(jí)（類癌，carcinoid）和NET2級(jí)；B，神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）包括大細(xì)胞NEC和小細(xì)胞NEC；C，混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Mixed gonadal neuroendocrine carcinoma，MANEC）。

3.1.2.2分級(jí) 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤應(yīng)按組織學(xué)和增殖活性分級(jí)，增殖活性分級(jí)推薦采用核分裂象數(shù)和（或）Ki-67陽(yáng)性指數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

3.1.3病理診斷結(jié)果 NET35例（G1級(jí)22例＼G2級(jí)13例）、NEC 7例（G3級(jí)）、 MANEC 5例。長(zhǎng)期以來(lái)長(zhǎng)期以來(lái)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在命名和分類上存在不少混亂，使用中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)對(duì)胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行分類及分級(jí)，在臨床診斷中便于掌握。同時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的診斷語(yǔ)言便于交流，更能規(guī)范地指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

3.2治療與預(yù)后 目前，GEP-NEN 的治療是在個(gè)體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療，其治療手段包括手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療化學(xué)治療、生物治療、分子靶向治療等。

3.2.1細(xì)胞毒藥物可用于一線治療分化差（Ki-67指數(shù)>2O ）、進(jìn)展快速的GEP-NEC。

3.2.2分化良好的GEP-NET對(duì)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化學(xué)治療藥物總體不敏感。生物治療和分子靶向治療是近年GEP-NET治療的研究熱點(diǎn)。GEP-NET 的生物治療主要包括干擾素和SST類似物治療。

3.2.3預(yù)后 與其他惡性腫瘤相比，GEP-NEN通常進(jìn)展較緩慢，預(yù)后較好，5年存活率為50.4。約半數(shù)GEP-NEN患者在確診時(shí)已出現(xiàn)局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但即使發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年存活率仍可達(dá)21。影響腫瘤預(yù)后的因素包括腫瘤大小、發(fā)病部位、病理類型、分化程度、轉(zhuǎn)移情況等。

4 展望

目前，我國(guó)還沒(méi)有較為權(quán)威的中國(guó)GEP-NEN 的發(fā)病率數(shù)據(jù)，首先，在病理診斷的規(guī)范分類和分級(jí)上先實(shí)現(xiàn)規(guī)范、統(tǒng)一。便于統(tǒng)計(jì)和交流，希望在不久的將來(lái)，在全國(guó)多中心、多學(xué)科合作下，能獲得中國(guó)GEP-NEN 的發(fā)病率數(shù)據(jù)、建立中國(guó)GEP-NEN 隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)，開(kāi)展高水平的治療臨床試驗(yàn)，制定符合中國(guó)國(guó)情的診治指南，以此提高我國(guó)GEP-NEN 的診治水平。

參考文獻(xiàn)：

[1]Yao JC. Hassam M， Pham A， et al. One hundred years after \"carciould\"，epidermis of and Prognostic factors for neuroendocrine tourmors in 35，825 cases in the United States，J clin Oncol ，2008，26：3063-3072.

[2]Garlia-Carbonero R， Capderla J， Crespo-Herrero G， et al. Incidence.Patterms for out-come of gastrornteropancveatic heuroerdocrine tumors （GEP-NESTS）.Ann Oncol，2010.21；1794-1803.

[3]Modlin IM， Oberg K. Churg DC. et al. Gastropancreatic heuroendocrine tumours Lancet Oncol.2008 9；61-72

[4]Modlin IM. Lye KD， Kidd M A S-deaode analysis of 13，715 Carcinoid tumors，Cancer.2003.97：934-959

[5]中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理專家組.中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)[J].中華病理學(xué)雜志，2011，4：259-263.編輯/哈濤