基于衛(wèi)氣營血辨證探討膿毒癥并發(fā)DIC早期識別與預(yù)防

任 陽，晏振東，吳彩軍

膿毒癥是機(jī)體對感染的反應(yīng)失衡導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，是臨床常見急危重癥[1]。彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation， DIC)是膿毒癥并發(fā)癥之一。DIC是一種以止血、凝血功能障礙為特征的臨床綜合征，最常見的病因是感染，典型表現(xiàn)為廣泛的微血栓形成，并伴有不同部位的大量出血，進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能障礙[2]。大約35%的膿毒癥患者并發(fā)DIC[3]；重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)膿毒癥患者的發(fā)病率和病死率分別為20.6%和35.5%[4]；其中膿毒癥并發(fā)DIC病死率高達(dá)43.0%[5]?？梢娫缙谠\斷和干預(yù)膿毒癥并發(fā)DIC尤為重要，能夠改善膿毒癥患者的預(yù)后和減少病死率。然而臨床上對于膿毒癥并發(fā)DIC尚無特效療法，診斷亦因無法及時監(jiān)測凝血功能變化具有相對滯后的缺點。中醫(yī)學(xué)具有辨證論治、未病先防、既病防變的特點，其中衛(wèi)氣營血辨證的傳變過程與膿毒癥患者由輕到重的病情發(fā)展聯(lián)系密切。故本文擬在中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證理論指導(dǎo)下，通過采集中醫(yī)四診信息及實驗室相關(guān)指標(biāo)，早期識別膿毒癥并發(fā)DIC所處階段，從肝論治膿毒癥，以期為膿毒癥提供新的評估與治療切入點，從而改善患者預(yù)后。

1 早期識別DIC對改善膿毒癥預(yù)后的影響

DIC與嚴(yán)重膿毒癥患者的高病死率和預(yù)后不良有關(guān)，評估DIC的動態(tài)變化可以判斷膿毒癥患者的預(yù)后[6]。一項全國、多中心、回顧性隊列研究[7]表明，在入院第1天利用國際血栓與止血協(xié)會(international society on thrombosis and haemostasis, ISTH)的DIC積分系統(tǒng)對膿毒癥患者進(jìn)行DIC篩查，與降低膿毒癥患者的病死率明顯相關(guān)。ISTH的DIC積分系統(tǒng)因其具有較高的特異性和敏感性，是目前被國際上廣泛使用的指導(dǎo)DIC治療和判斷DIC預(yù)后的積分系統(tǒng)[5]。ISTH的DIC積分系統(tǒng)中的凝血相關(guān)參數(shù)為凝血酶原時間(PT)、血小板計數(shù)(PLT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)。PT的異常是臨床醫(yī)生識別DIC的主要手段，早期干預(yù)可以對預(yù)后產(chǎn)生積極影響。原因可能在于PT除作為反映外源性凝血途徑的重要指標(biāo)外，還是監(jiān)測急性肝功能不全的常規(guī)指標(biāo)。同時，凝血因子的消耗導(dǎo)致DIC患者的凝血因子水平降低，肝功能受損導(dǎo)致凝血因子合成受損，以及大量出血導(dǎo)致凝血蛋白丟失，在DIC中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在膿毒癥早期，肝功能不全的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，內(nèi)毒素可能是引起肝功能不全的主要機(jī)制之一。機(jī)體發(fā)生膿毒癥時內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，激活核因子β和核因子活化蛋白轉(zhuǎn)錄因子1，從而啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，繼而刺激血管內(nèi)皮系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，并激活白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1，釋放腫瘤壞死因子α、一氧化氮等多種炎性反應(yīng)因子，形成瀑布式反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝臟缺血-再灌注損傷甚至全身多器官功能損害，導(dǎo)致不良預(yù)后。有文獻(xiàn)研究[8]表明，膿毒癥相關(guān)肝損傷是膿毒癥患者預(yù)后不良的重要預(yù)測指標(biāo)。膿毒癥相關(guān)肝損傷主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥和凝血功能障礙等。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平異常是反映肝功能受損的敏感指標(biāo)。膿毒癥患者病情越重，血清ALT、AST水平越高，且血清ALT、AST水平與膿毒癥患者的免疫功能障礙及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為判斷膿毒癥患者嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)[9]。在膿毒癥患者中，D-D及FIB是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨立危險因素，PT延長及D-D水平升高與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且與患者的預(yù)后關(guān)系密切[10-11]。膿毒癥患者的FIB水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)IB越低，疾病嚴(yán)重程度越重，預(yù)后越差[12]。同時，膿毒癥患者持續(xù)PLT的下降(血小板的消耗)意味著膿毒癥患者合并凝血功能障礙，亦與膿毒癥患者預(yù)后不良相關(guān)[13]。一項納入220例膿毒癥患者的回顧性隊列研究[14]表明，持續(xù)或獲得性血小板減少對ICU膿毒癥患者的預(yù)后有重要的臨床預(yù)測價值。

除了ISTH的DIC積分系統(tǒng)中的凝血相關(guān)參數(shù)可以影響膿毒癥患者的預(yù)后，抗凝血酶-III(AT-III)、超敏C反應(yīng)蛋白、蛋白C、血清降鈣素原、血乳酸、血糖、載脂蛋白E等水平也會影響膿毒癥患者預(yù)后[15-20]。以上研究表明，早期識別膿毒癥所處階段，可以改善膿毒癥患者預(yù)后。

2 膿毒癥并發(fā)DIC的治療研究進(jìn)展

膿毒癥由感染引起，經(jīng)過細(xì)胞因子/炎癥風(fēng)暴、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、毛細(xì)血管滲漏、凝血反應(yīng)與抗凝反應(yīng)的失衡和組織灌注下降，最終導(dǎo)致器官功能障礙[21]。目前，對于膿毒癥并發(fā)DIC的治療主要集中在病因治療、抗凝治療和替代治療上。由于膿毒癥并發(fā)DIC機(jī)制復(fù)雜，有些治療方法并不理想且存在爭議，對于膿毒癥并發(fā)DIC的治療西醫(yī)尚無特效療法，指南中推薦可使用中藥治療膿毒癥并發(fā)DIC[22]。有研究[23]表明，膿毒癥患者的凝血功能、肝功能是影響膿毒癥患者預(yù)后的危險因素，二者不僅有利于及早識別危重膿毒癥患者，也有利于尋找膿毒癥治療新靶點。

在膿毒癥并發(fā)DIC時，機(jī)體生理性抗凝機(jī)制異常發(fā)揮重要作用。機(jī)體主要生理性抗凝物質(zhì)包括蛋白C、AT-Ⅲ和組織因子途徑抑制劑，分別由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞生成。肝臟是機(jī)體凝血功能平衡的重要器官，其能合成凝血因子、抗凝物質(zhì)，清除凝血及纖溶過程中的產(chǎn)物。正常狀態(tài)下，機(jī)體血管內(nèi)血液是流動的，內(nèi)皮細(xì)胞通過生理性抗凝抑制凝血激活，從而維持血管內(nèi)血液的通暢。當(dāng)機(jī)體發(fā)生膿毒癥時，大量炎癥因子釋放，凝血系統(tǒng)激活；反之，凝血系統(tǒng)激活促進(jìn)炎癥因子釋放，二者相互作用，凝血作用占據(jù)主導(dǎo)地位，抗凝作用不能與之抗衡。同時，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞為凝血提供支架，DIC發(fā)生[24]。抗凝作用不足，主要表現(xiàn)為肝臟合成抗凝血物質(zhì)和清除活化凝血因子作用減弱。原因可能在于肝臟是機(jī)體發(fā)生膿毒癥時炎性反應(yīng)最為劇烈和易受損傷的靶器官之一。肝臟的缺血-再灌注損傷是引起其他器官功能障礙和損傷的潛在機(jī)制，其原因可能是肝臟缺血-再灌注損傷后，過濾、清除內(nèi)毒素和其他有害物質(zhì)的能力下降，機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)爆發(fā)的結(jié)果。通過改善患者的肝功能、凝血功能障礙，可以降低膿毒癥患者病死率和ICU住院時間。目前臨床上亦沒有特定的治療方案可以使膿毒癥并發(fā)DIC患者受損的肝功能得到有效改善。

3 從中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證探討膿毒癥并發(fā)DIC

3.1衛(wèi)氣營血辨證概述 衛(wèi)氣營血辨證是清代葉天士在前人的理論基礎(chǔ)上結(jié)合自身實踐經(jīng)驗及體會，在《溫?zé)嵴摗分兴鶆?chuàng)立的一種論治溫病的辨證方法。書中云“大凡看法，衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血”，表明溫病由輕而重或由淺入深的病理過程，依次為衛(wèi)分證、氣分證、營分證、血分證四個階段。衛(wèi)分證主表，是邪熱侵襲肌表，為疾病的初始階段，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、微惡風(fēng)寒、舌邊尖紅、苔薄黃、脈浮數(shù)，常伴有頭痛、少汗、口微渴、咳嗽、咽喉腫痛、全身不適等。氣分證主里，是邪熱內(nèi)傳臟腑，為邪正抗?fàn)幍目菏⑵?，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、但不惡寒、汗出、心煩、口渴、尿赤、舌紅苔黃、脈數(shù)而有力；根據(jù)邪熱侵犯臟腑可兼有不同表現(xiàn)，邪熱侵犯肺臟可兼有咳喘、咯痰黃稠、胸痛等；侵犯胸膈可兼有心煩懊憹、坐臥不安；侵犯胃腸可兼有潮熱、腹脹痛拒按、下穢臭稀水或大便秘結(jié)，或時有狂亂、譫語，舌苔則焦黑起刺、脈沉實；侵犯膽腑可兼有脅痛、口苦、干嘔、心煩、脈弦數(shù)等。營分證是邪熱陷入心營，是疾病較為深重的階段，主要表現(xiàn)為身熱夜甚、斑疹隱隱、心煩不寐、舌紅絳無苔、脈細(xì)數(shù)，常伴有口不渴或不甚渴、神昏譫語等。血分證是疾病最為深重的階段，是邪熱已深入心、肝、腎等臟腑，而引起耗血動血的證候，臨床表現(xiàn)為身熱、神昏譫狂、躁擾不安、抽搐或手足蠕動、斑疹密布、便血、尿血、衄血、吐血、舌質(zhì)深絳、脈細(xì)數(shù)等。

3.2衛(wèi)氣營血辨證與膿毒癥相關(guān)研究進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)并無膿毒癥這一名詞，根據(jù)臨床表現(xiàn)，膿毒癥可分屬于“外感熱病”、“熱毒癥”、“血證”、“急黃”等范疇。陳雪梅等[25]對重慶市中醫(yī)院符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的154例患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)衛(wèi)氣營血辨證不同證型，膿毒癥患者依氣分證-營分證-血分證在疾病危重評分方面逐漸升高，并存在明顯差異，且患者病死率血分證組高于氣分證、營分證組。該研究還認(rèn)為，對于感染患者，當(dāng)臨床辨證為衛(wèi)分證或氣分證時，需及時干預(yù)截斷，警惕病情入營入血加重以及病情傳變?nèi)肜飷夯娘L(fēng)險，在此階段應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)藥診治的特色優(yōu)勢。艾碧琛等[26]一項觀察膿毒癥不同時相兔的凝血功能PLT、PT、部分活化凝血酶原時間(APTT)、FIB等與衛(wèi)氣營血辨證的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，PT、APTT逐漸延長，PLT、FIB進(jìn)行性下降，與膿毒癥兔由衛(wèi)而氣而營而血的病情變化過程一致。

雷潔蕾等[27]對廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的101例患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者依據(jù)衛(wèi)氣營血辨證從氣分-營分-血分，與疾病危重評分、PT、D-D呈正相關(guān)，與PLT呈負(fù)相關(guān)，APTT逐漸延長。同時該研究認(rèn)為，將PT、D-D、PLT三者有機(jī)結(jié)合起來應(yīng)用于臨床，更有助于準(zhǔn)確判斷膿毒癥并發(fā)DIC患者的預(yù)后。有實驗研究[26]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥兔的血分證病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為肝細(xì)胞水樣變性伴灶性炎細(xì)胞浸潤、血小板及紅細(xì)胞聚集、微血栓形成等改變，這與膿毒癥并發(fā)DIC患者的病理表現(xiàn)相似。血分證是衛(wèi)氣營血辨證體系中病情最為深重的階段，膿毒癥并發(fā)DIC是膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥。

以上研究表明，衛(wèi)氣營血辨證的由輕而重或由淺入深的病理過程與膿毒癥患者病情的危重程度基本一致，膿毒癥患者不斷加重的病理生理過程可以通過衛(wèi)氣營血辨證不同辨證分型進(jìn)行識別。

3.3衛(wèi)氣營血辨證與膿毒癥并發(fā)DIC

中醫(yī)學(xué)具有辨證論治、未病先防、既病防變的特點，研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者不斷加重的病理生理過程，可以通過衛(wèi)氣營血辨證不同辨證分型進(jìn)行識別。同時，衛(wèi)氣營血辨證不需要對患者進(jìn)行有創(chuàng)性檢查，只需要通過評估患者的癥狀、體征并結(jié)合舌脈等即可做出判斷，既提高了患者的依從度，又讓診斷和干預(yù)膿毒癥并發(fā)DIC的時間窗提前，可以嘗試?yán)眠@一特點對膿毒癥患者所處階段進(jìn)行早期識別和干預(yù)，使得中醫(yī)優(yōu)勢在臨床得以發(fā)揮，降低膿毒癥并發(fā)DIC的發(fā)病率和病死率，改善膿毒癥并發(fā)DIC患者的預(yù)后。

根據(jù)臨床表現(xiàn)，膿毒癥并發(fā)DIC可分屬于衛(wèi)氣營血辨證中的血分證范疇。膿毒癥并發(fā)DIC患者最常見的病理生理改變?yōu)槟δ苷系K，而機(jī)體的凝血系統(tǒng)與肝尤為密切，因為肝是機(jī)體合成凝血因子、抗凝物質(zhì)，清除凝血及纖溶過程中產(chǎn)物的重要器官。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膿毒癥的發(fā)生主要責(zé)之于氣機(jī)逆亂，最終導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)。毒邪入營入血，與肝尤為密切，提倡從肝論治貫穿整個治療過程。肝體陰而用陽，肝主疏泄，其用為陽，肝主藏血，其體為陰，二者之間相輔相成共同維持肝的貯藏血液與調(diào)節(jié)血量的功能，肝氣的疏泄功能正常，是維持各臟腑、形體、官竅等的機(jī)能活動穩(wěn)定有序的一個重要條件。肝氣條達(dá)，氣機(jī)通暢，則血行于諸經(jīng)，藏泄適度。當(dāng)機(jī)體氣機(jī)逆亂，肝主疏泄功能失調(diào)，肝不藏血，血不循經(jīng)，則可導(dǎo)致各種出血證；氣郁化火，可見發(fā)熱、神昏譫語、躁擾不安等；熱盛動風(fēng)，可見抽搐、手足蠕動、瘛瘲等。膿毒癥并發(fā)DIC過程可分為三個階段：①初發(fā)性高凝期，此階段以血液高凝狀態(tài)為主。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，氣行則血行。疾病初期，氣行不暢，氣滯則血滯，血滯而瘀生；毒邪入營入血，營血受熱，灼傷津液，血液受劫，而生瘀血，故以血液高凝狀態(tài)為主。②消耗性低凝期，此階段血栓與出血并見。疾病中期，肝失條達(dá)，氣滯而血瘀，血瘀必兼氣滯，二者互相影響，氣郁而化火，瘀而化熱，熱迫血行，血不循經(jīng)，離經(jīng)而出；肝旺克脾，脾失統(tǒng)血；營血受熱，灼傷津液，而成瘀血，瘀而化熱，熱迫血行，血不循經(jīng)，離經(jīng)而出，故見血栓與出血并見。③繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期，此階段以廣泛出血為主。疾病后期，氣血不足，正氣虛弱，肝血不足，虛火妄動，熱迫血行，血不循經(jīng)，離經(jīng)而出；肝氣虧虛，藏血失能；脾氣虧虛，統(tǒng)血不能；血熱久羈，耗傷陰血，虛火妄動，故見廣泛出血。膿毒癥并發(fā)DIC患者的病理生理過程與肝密切相關(guān)，故提倡從肝論治貫穿整個治療過程。

4 中醫(yī)根據(jù)衛(wèi)氣營血辨證對膿毒癥并發(fā)DIC治療進(jìn)展

中醫(yī)藥干預(yù)措施(單味中藥、中藥復(fù)方及中成藥)在安全性較高的同時，可在一定程度上改善膿毒癥患者的預(yù)后[28-29]。衛(wèi)氣營血辨證的由輕而重或由淺入深的病理過程與膿毒癥患者病情危重程度基本一致，膿毒癥患者不斷加重的病理生理過程可以通過衛(wèi)氣營血辨證不同辨證分型進(jìn)行識別。辨證論治，未病先防，既病防變作為中醫(yī)學(xué)極為重要的觀點之一，中醫(yī)藥治療具有多靶點、多成分、多環(huán)節(jié)、整體調(diào)節(jié)的特點，藥效通過綜合作用發(fā)揮，二者可結(jié)合而用之，嘗試從中醫(yī)角度干預(yù)膿毒癥并發(fā)DIC患者，根據(jù)膿毒癥并發(fā)DIC所處的不同階段，進(jìn)行兼顧多方面并針對不同側(cè)重點的治療。

《溫?zé)嵴摗分袑πl(wèi)氣營血辨證不同辨證分型描述了不同的治法，書中云：“在衛(wèi)汗之可也，到氣才可清氣，入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣，入血就恐耗血動血，直須涼血散血。”膿毒癥作為臨床中常見的急危重癥之一，其特點為病情嚴(yán)重、變化迅速。所以在臨床實踐中，我們很少見到衛(wèi)分證和氣分證，而以營分證和血分證居多。清營湯是治療營分證的代表方劑，犀角地黃湯是治療血分證的代表方劑。有研究[30-31]表明，清營湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對膿毒癥患者的療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，可有效控制病情發(fā)展，對膿毒癥進(jìn)展為嚴(yán)重并發(fā)癥階段起到預(yù)防和截斷的作用；犀角地黃湯聯(lián)合西醫(yī)治療可明顯改善膿毒癥凝血功能障礙患者的凝血指標(biāo)，提高臨床療效和患者的生活質(zhì)量，二者都值得在臨床中推廣應(yīng)用。犀角地黃湯可通過調(diào)節(jié)TLR 信號通路、B 細(xì)胞受體通路、T細(xì)胞的分化相關(guān)mRNA的表達(dá)，改善膿毒癥大鼠模型肝組織病理學(xué)改變[32]。治肝之藥，醫(yī)者多言血中之氣藥——川芎。川芎嗪是川芎的提取物，有實驗研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪通過改善膿毒癥相關(guān)肝損傷大鼠肝細(xì)胞線粒體膜對水、離子及脂肪酸等物質(zhì)的轉(zhuǎn)運功能，對膿毒癥相關(guān)肝損傷起到保護(hù)作用。同時該研究認(rèn)為，對于川芎嗪的使用，其預(yù)防作用大于治療作用，這提示我們越早對膿毒癥進(jìn)行干預(yù)，其治療意義越大，預(yù)后改善更加明顯。因此，可充分發(fā)揮中醫(yī)藥的治療作用改善膿毒癥并發(fā)DIC患者的預(yù)后，可能成為膿毒癥并發(fā)DIC治療的新手段。但目前對于清營湯、犀角地黃湯、川芎嗪等缺乏多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究，且具體作用機(jī)制尚不明確，未來仍需大型的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行驗證。

綜上所述，膿毒癥并發(fā)DIC的發(fā)病機(jī)制是炎癥引起的凝血級聯(lián)反應(yīng)，目前尚無特效療法。中醫(yī)藥治療具有多靶點、多成分、多環(huán)節(jié)、整體調(diào)節(jié)的特點，我們可以充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治在臨床中的優(yōu)勢，通過采集中醫(yī)四診信息及實驗室相關(guān)指標(biāo)，在衛(wèi)氣營血辨證理論的指導(dǎo)下，早期識別膿毒癥并發(fā)DIC所處階段，以期為膿毒癥提供新的治療方向，改善患者的預(yù)后。