清熱解毒法在惡性腫瘤治療中的臨床應(yīng)用

王俊壹， 李柳， 余成濤， 張欽暢， 孫東東， 程海波，3

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇南京 210029；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210023；4.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院·中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，江蘇南京 210023）

癌毒病機(jī)理論是目前中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域最具有代表性的病機(jī)學(xué)說之一，該病機(jī)學(xué)說提出了以“癌毒”為核心的腫瘤發(fā)生發(fā)展的病機(jī)演變規(guī)律，根據(jù)癌毒兼夾病邪的不同，將癌毒分為郁毒、風(fēng)毒、熱毒、濕毒、痰毒、瘀毒、寒毒，并提出理氣解毒法、祛風(fēng)解毒法、清熱解毒法、祛濕解毒法、化痰解毒法、祛瘀解毒法、溫陽解毒法、以毒攻毒法等8種抗癌解毒法[1-2]。其中，清熱解毒法作為重要的抗癌解毒法之一，其形成與發(fā)展的歷史久遠(yuǎn)，在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用也較廣泛。以下基于癌毒病機(jī)理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，探討腫瘤的“熱毒”中醫(yī)病機(jī)內(nèi)涵，闡述清熱解毒法在惡性腫瘤治療中的具體應(yīng)用，以期提高中醫(yī)藥辨治惡性腫瘤的臨床療效。

1 清熱解毒法用治腫瘤的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

清熱解毒法源于傳統(tǒng)中醫(yī)“清法”和“解毒法”?！扒宸ā睘橹嗅t(yī)傳統(tǒng)八法之一，是指清熱法，尤其是指清臟腑之熱，即如《素問·至真要大論》所言：“治寒以熱，治熱以寒”；“熱淫于內(nèi)，治以咸寒，佐以甘苦，以酸收之，以苦發(fā)之”。中醫(yī)文獻(xiàn)中有關(guān)“解毒”的記載可追溯至《金匱要略》的“凡煮藥飲汁，以解毒者”和《華氏中藏經(jīng)》的“活尿血，開擁塞，解毒，治一切熱病，風(fēng)氣，腳毒，蠱毒”?！扒鍩帷迸c“解毒”兩法相合而論初見于《金匱要略》的陽毒為病論中，明確論述則見于唐代孫思邈《千金方》的“凡除熱解毒，無過苦酢之物”及其《銀海精微》的“治肝膽得熱火邪為病，用清熱解毒”。清代雷豐在《時(shí)病論》中專列清熱解毒法，認(rèn)為該法用于“治溫毒深入陽明”，并解釋“此法治溫?zé)岢啥荆炯椿鹦耙?，溫?zé)峒然癁榛穑鹞从胁粋蛞赫?，故用銀、翹、綠豆以清其火而解其毒”。

金元時(shí)期的劉完素主張將清熱解毒法運(yùn)用于腫瘤治療中。劉完素以火熱立論，治療力主寒涼清熱，其將“火熱論”與腫瘤病的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系，主張腫瘤的病機(jī)為“濕熱毒聚，熱久成瘤”，提出“治熱四法”，形成了采用清熱解毒法治療腫瘤的思想。朱丹溪在《金匱鉤玄》中論述“膈噎乃翻胃之漸”，將噎膈分血虛、氣虛、有熱、有痰4 種證型，并指出“熱以解毒為主”，其所述噎膈與現(xiàn)代所述的食管癌類似。明代李時(shí)珍所著《本草綱目》為中醫(yī)治療腫瘤提供了豐富的藥物。有學(xué)者整理統(tǒng)計(jì)《本草綱目》主治項(xiàng)下載有腫瘤相關(guān)病癥病名的中藥，發(fā)現(xiàn)所選藥物的藥性主要為寒涼性[3]。2010 版《中華人民共和國(guó)藥典：一部》共收載功能與主治為清熱解毒的中藥材有72 種，經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)其中45 種已報(bào)道具有抗腫瘤活性[4]，客觀反證了清熱解毒法在中醫(yī)腫瘤臨證中的實(shí)用性。

中醫(yī)理論中，清熱解毒法是指采用清熱邪、解熱毒的方藥以治療里熱盛證或里熱所致的癰瘡、癤腫疔毒、斑疹等病癥的治法[5]。清熱解毒法為中醫(yī)腫瘤抗癌解毒法之一，是指主要運(yùn)用具有清熱涼血、抗癌解毒功效的藥物組方，以治療腫瘤熱毒的治法。中醫(yī)腫瘤清熱解毒法所針對(duì)的“熱毒”是廣泛存在于各種惡性腫瘤中的重要病理因素，由癌毒與熱邪相互搏結(jié)、膠著而成。癌毒與熱邪膠結(jié)而成為有機(jī)整體，可引起機(jī)體相應(yīng)的病理變化，共同參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。癌毒與熱邪可相互化生。癌毒在熱邪等多種病邪壅盛的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，可進(jìn)一步損傷臟腑、阻滯氣機(jī)，日久郁而化熱，釀生熱毒。中醫(yī)腫瘤學(xué)的“熱毒”是具有新特質(zhì)的復(fù)合病機(jī)證素，表現(xiàn)出癌毒和熱邪的雙重性質(zhì)與特點(diǎn)，正如國(guó)醫(yī)大師周仲瑛所言：“毒因邪而異性”?！岸尽弊鳛橐活愔虏∫蛩鼐哂忻黠@的邪氣從化性，非孤立而為之，乃邪氣從化于機(jī)體和周圍環(huán)境的狀態(tài)而成[6]。此外，熱毒亦是癌毒本身的重要屬性，癌毒病機(jī)理論認(rèn)為癌毒致病每易從陽化熱，故若從寒熱陰陽屬性來辨癌毒，應(yīng)將其歸屬熱毒、陽毒[7]。

2 清熱解毒法在腫瘤治療中的應(yīng)用

2.1 辨證應(yīng)用：基于腫瘤熱毒病機(jī)的辨識(shí)應(yīng)用清熱解毒法

與八綱辨證、臟腑辨證、衛(wèi)氣營(yíng)血辨證等傳統(tǒng)中醫(yī)辨證方法不同，癌毒病機(jī)理論認(rèn)為，腫瘤的中醫(yī)臨床辨證應(yīng)首重病機(jī)，倡導(dǎo)以病機(jī)為核心、以病機(jī)證素為單元構(gòu)建辨證論治新體系。癌毒病機(jī)辨證適用于腫瘤多種病邪復(fù)合交錯(cuò)、病勢(shì)雜呈多變、病期冗長(zhǎng)遷延的疾病特征。

癌毒是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)，只要腫瘤形成，體內(nèi)必然存在癌毒，但在不同腫瘤或者同一腫瘤的不同時(shí)期，癌毒與不同病邪常兼夾為患。清熱解毒法適用于癌毒與熱邪膠結(jié)形成的腫瘤熱毒病機(jī)。臨床可以根據(jù)“特異癥”“可見癥”和“相關(guān)舌脈”辨識(shí)腫瘤的熱毒病機(jī)[8]。辨識(shí)腫瘤熱毒病機(jī)的特異癥如下：癌性發(fā)熱，局部腫塊灼熱腫痛，面赤，口苦口干，咯痰色黃黏稠，吐血、咯血、衄血、便血或尿血，大便秘結(jié)，煩躁。辨識(shí)腫瘤熱毒病機(jī)的可見癥如下：口舌生瘡，齒齦腫痛，小便短赤，咳而氣急，女子帶下色黃，小腹脹痛等。辨識(shí)腫瘤熱毒病機(jī)的舌脈特征如下：舌苔黃膩或燥黃，舌質(zhì)紅，脈滑數(shù)或弦數(shù)。其中特異癥是辨識(shí)腫瘤熱毒病機(jī)的主要依據(jù)，遵循“但見一癥便是，不必悉具”原則。針對(duì)腫瘤的多重復(fù)雜病機(jī)，治療往往使用復(fù)法大方，清熱解毒法在多種治法中的權(quán)重則依據(jù)熱毒在腫瘤復(fù)合病機(jī)證素中的主次、在整體病勢(shì)演變中的作用而定。

2.2 辨病應(yīng)用：基于現(xiàn)代腫瘤的病理本質(zhì)特征應(yīng)用清熱解毒法

由于腫瘤的復(fù)雜性，單純宏觀辨證往往無法正確認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)，從而影響治療的精準(zhǔn)性。此外，腫瘤病程較長(zhǎng)，部分階段可能出現(xiàn)“無證可辨”的情形，常規(guī)辨證手段難以施展，故需結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行辨病治療。清熱解毒法在腫瘤中的辨病應(yīng)用包括兩方面：一是結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于腫瘤微觀病理的認(rèn)識(shí)深化熱毒病機(jī)內(nèi)涵，從而擴(kuò)大清熱解毒法的實(shí)際應(yīng)用范圍；二是針對(duì)不同類型的腫瘤應(yīng)用不同的清熱解毒藥物，以加強(qiáng)對(duì)主病臟腑的針對(duì)性。

腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞生長(zhǎng)迅速、代謝旺盛的狀態(tài)類似于熱毒表現(xiàn)出的陽氣過盛的致病特征，即所謂“陰?kù)o陽躁，陽生陰長(zhǎng)”。同時(shí)腫瘤細(xì)胞周圍普遍存在炎性微環(huán)境，其內(nèi)具有的大量炎性細(xì)胞、炎癥因子、趨化因子與熱毒表現(xiàn)出的炎熱、升騰特性相似[9]。實(shí)驗(yàn)研究表明，多種清熱解毒類中藥成分具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、改善腫瘤炎性環(huán)境的作用[10-11]。可見，熱毒內(nèi)郁屬于腫瘤的共性病機(jī)，清熱解毒是腫瘤的共同治法[12]。

依據(jù)藥物歸經(jīng)理念、臨床經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果可辨腫瘤類型，從而選擇清熱解毒藥物。如針對(duì)肺癌的清熱解毒藥常用澤漆、貓爪草、腫節(jié)風(fēng)、魚腥草、冬凌草；治療鼻咽癌的清熱解毒藥常用馬勃、山豆根；治療胃癌的清熱解毒藥常用白花蛇舌草、半枝蓮、藤梨根、龍葵、蟾皮等；治療腸癌的清熱解毒藥常用白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、紅藤、白頭翁、藤梨根等；治療乳腺癌的清熱解毒藥常用天葵子、漏蘆、白毛夏枯草、蒲公英、紫花地丁等。相同類型的腫瘤可選多種清熱解毒藥，但實(shí)際使用時(shí)不可盲目堆砌，需結(jié)合中藥的多重功效進(jìn)行精選，達(dá)到一藥多用之妙。

2.3 分期應(yīng)用：基于腫瘤分期應(yīng)用清熱解毒法

辨期用藥是根據(jù)正常的生理周期或疾病的發(fā)展階段和病理變化用藥。如果說“辨證用藥”如一個(gè)點(diǎn)的話，則“辨期用藥”如一條線貫穿于整個(gè)疾病的治療始終[13]。腫瘤病情復(fù)雜多變，患者往往隨病理分期不同、治療手段差異而具有動(dòng)態(tài)性變化的階段性證候特點(diǎn)，需結(jié)合辨期治療。機(jī)體邪正盛衰隨著腫瘤分期的不同而變化，清熱解毒法適用于腫瘤早中期患者正氣未弱、尚耐攻伐之時(shí)，此階段應(yīng)積極主動(dòng)祛邪以抗癌。同時(shí)有研究表明，腫瘤分期與中醫(yī)證型密切相關(guān)，如結(jié)直腸癌Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ期患者多見氣滯血瘀證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證，其中Ⅰ~Ⅱ期患者更多見濕熱蘊(yùn)結(jié)證[14]，宜施以清熱解毒利濕之法。再如根據(jù)干預(yù)措施的不同，腫瘤治療過程可分為治療期（如手術(shù)期、化療期、放療期等）以及治療間歇期?；熎陂g部分患者用藥時(shí)可能出現(xiàn)類似“陽熱火毒”表現(xiàn)，如癥見靜脈腫脹、觸之有條索感、焮熱疼痛等化療相關(guān)性血管炎癥，或見斑疹顯現(xiàn)、黏膜潰瘍等皮膚黏膜炎癥時(shí)，當(dāng)從清熱解毒立法，以減輕陽熱屬性的化療藥物的毒副反應(yīng)，提高患者對(duì)化療的依從性。隨著化療的推進(jìn)，藥物可損傷人體正氣，在化療間歇期，患者常出現(xiàn)倦怠乏力、頭暈心慌、食少納呆等氣血虧耗、脾胃虛弱之象，此時(shí)不宜再用清熱解毒法，否則易犯“虛虛”之戒。

2.4 辨體應(yīng)用：基于體質(zhì)辨識(shí)應(yīng)用清熱解毒法

體質(zhì)是個(gè)體在先天稟賦與后天獲得的基礎(chǔ)上形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理狀態(tài)方面綜合的、相對(duì)穩(wěn)定的固有特質(zhì)[15]。辨體論治是指通過對(duì)患者的體質(zhì)的辨析，探究其體質(zhì)對(duì)所患疾病的病因病機(jī)中的影響，從而為疾病的治療和預(yù)防提供依據(jù)，進(jìn)而確立相應(yīng)治法的過程。根據(jù)中醫(yī)陰陽體質(zhì)的特性，偏陽性體質(zhì)者具有亢奮、偏熱的體質(zhì)特性，患病后易形成熱證、實(shí)證。偏陰性體質(zhì)者素體陽氣偏弱，不可一味功伐。顯然清熱解毒法適用于偏陽性體質(zhì)的腫瘤患者。偏陰性體質(zhì)的腫瘤患者即使熱象明顯也不可一味功伐而濫用清熱解毒法，應(yīng)中病即止。

此外，偏頗體質(zhì)是部分腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危體質(zhì)。通過中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)，有效改善體質(zhì)的偏頗，有助于防治腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。與一般人群無病狀態(tài)下的辨體養(yǎng)生不同，腫瘤術(shù)后患者是在疾病狀態(tài)下的辨體防復(fù)和辨體防變，素體偏陽性者宜清熱無疑，且由于腫瘤術(shù)后仍有少量癌毒伏藏，故仍需解毒以防止癌毒復(fù)萌；而針對(duì)腫瘤術(shù)后患者辨體調(diào)養(yǎng)時(shí)，清熱解毒法的藥物用量、比重均應(yīng)輕于治療階段。

3 清熱解毒法治療腫瘤常用藥物舉隅

采用清熱解毒法治療腫瘤常用的藥物有白花蛇舌草、半枝蓮、重樓、天葵子、漏蘆、山豆根等。

白花蛇舌草味微苦、甘，性寒，入胃、大腸、小腸經(jīng)，功專清熱解毒、利濕通淋。《廣西中藥志》載其可“治小兒疳積，毒蛇咬傷，癌腫”。白花蛇舌草的有效活性成分如蒽醌類、黃酮類、環(huán)烯醚萜類以及多糖類等均具有較好的抗腫瘤活性[16]，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[17]，通過炎癥信號(hào)通路在“炎-癌”轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用[18]，并能通過降低常見驅(qū)動(dòng)腫瘤的炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境，減緩腫瘤發(fā)展[19]。白花蛇舌草已被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、呼吸系統(tǒng)腫瘤、骨髓瘤等多種腫瘤的治療[20]。

半枝蓮味辛、苦，性寒，歸肺、肝、腎經(jīng)，具有清熱解毒、化瘀利尿的功效?！侗静菥V目拾遺》記載：“半枝蓮飲，清熱解毒，散腫消癰。主發(fā)背，對(duì)口，癰腫，疔瘡”。實(shí)驗(yàn)研究[21]證實(shí)，半枝蓮總黃酮可通過抑制NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體的表達(dá)，改善腫瘤炎性微環(huán)境，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。半枝蓮廣泛用于肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤等的治療，常與白花蛇舌草相須使用。

重樓味苦，性微寒，有小毒，歸肝經(jīng)，具有清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚之功。《本經(jīng)逢原》謂其為“足厥陰經(jīng)藥，能治驚癇瘧疾，瘰疬癰腫”。藥理研究[22]表明，重樓皂苷粗提取物能顯著抑制炎性微環(huán)境中的促炎性細(xì)胞因子CL-16、CL-17和趨化因子CXCL16的表達(dá)，從而抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。臨床常用重樓治療肝癌、乳腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤等。

天葵子味甘、苦，性寒，歸肝、胃經(jīng)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)的功效?！兜崮媳静荨份d其可“散諸瘡腫，攻癰疽，排膿定痛，治瘰疬，消散結(jié)核……乳巖堅(jiān)硬如石，服之或散或潰”。天葵子總生物堿的抗腫瘤藥效機(jī)制，與降低腫瘤炎性微環(huán)境中促炎因子TNF-α 及IL-6 的表達(dá)，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的表達(dá)，干預(yù)腫瘤炎性微環(huán)境有關(guān)[11]。臨床常用于乳腺癌、甲狀腺癌、肝癌、胃癌等的治療。

漏蘆味苦，性寒，歸胃經(jīng)，具有清熱解毒、消癰散結(jié)的功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載其“主皮膚熱毒，惡瘡疽痔，濕痹，下乳汁，久服輕身益氣，耳目聰明，不老延年”。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[23]表明，其可通過調(diào)控最常見的炎癥相關(guān)通路TNF 信號(hào)通路，降低細(xì)胞因子IL-6 和TNF 水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。臨床常用于胃癌、肺癌、乳腺癌等的治療。

山豆根味苦，性寒，有毒，歸肺、胃經(jīng)，具有清熱解毒、利咽消腫之功?！蹲C類本草》言其“主解諸藥毒，止痛，消瘡腫毒”。山豆根為鼻咽癌的特色用藥。由于咽喉為肺胃之門戶，山豆根尤適用于鼻咽癌的熱毒上壅證。藥理研究[24-25]表明，山豆根生物堿中含量較高的苦參堿和氧化苦參堿在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，以及在分化和凋亡基因的調(diào)控上表現(xiàn)出一定的作用；山豆根乙醇提取物可降低Lewis肺癌小鼠血清中IL-10、IL-6等的水平，從而干預(yù)腫瘤生長(zhǎng)。

4 小結(jié)

癌毒病機(jī)是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的核心病機(jī)；由癌毒與熱邪兼夾形成的熱毒普遍存在于各類惡性腫瘤中，屬于共性病機(jī)之一。清熱解毒法作為祛邪抗癌第一大法[26]，在中醫(yī)腫瘤治療中具有舉足輕重的地位。無論從臨床療效還是從現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果來看，清熱解毒類藥物在各類腫瘤治療中均表現(xiàn)出較強(qiáng)的作用[27]，其應(yīng)用廣泛。針對(duì)腫瘤患者病情的復(fù)雜多變，中醫(yī)治療可采用辨證、辨病、分期、辨體相結(jié)合的多元化診療模式。若腫瘤患者熱毒證候明顯，辨證應(yīng)用清熱解毒法無疑；若熱毒不明顯或無證可辨，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果考慮腫瘤患者體內(nèi)常存在微觀“熱”象，在不違背整體遣方用藥原則下，亦可辨病應(yīng)用清熱解毒法以發(fā)揮抗癌祛毒之效。但清熱解毒法本質(zhì)屬于攻法，無論是辨證或辨病應(yīng)用時(shí)均應(yīng)始終以患者正氣強(qiáng)弱為重要考量因素，結(jié)合具體腫瘤分期、體質(zhì)因素方可攻邪而不傷正。一般來說，清熱解毒法更適用于腫瘤早中期正氣未弱、尚耐攻伐的偏陽性體質(zhì)的患者，而腫瘤晚期患者應(yīng)用清熱解毒法時(shí)尤需重視體質(zhì)特征對(duì)治療的影響；偏陰性體質(zhì)的腫瘤患者可根據(jù)辨證結(jié)果應(yīng)用清熱解毒法，而不可盲目辨病應(yīng)用，同時(shí)在清熱解毒藥的藥味、劑量的選擇上需根據(jù)患者的個(gè)體情況。

簡(jiǎn)而言之，本文論述的辨證、辨病、分期、辨體應(yīng)用清熱解毒法的模式立足于不同層次、不同角度，既相互獨(dú)立又緊密聯(lián)系。辨證應(yīng)用需結(jié)合腫瘤患者的四診信息和病機(jī)證素，強(qiáng)調(diào)了清熱解毒法運(yùn)用于腫瘤熱毒證的普遍性；辨病應(yīng)用結(jié)合現(xiàn)代腫瘤的病理本質(zhì)特征，突破了清熱解毒法僅用于宏觀熱毒證的局限性；分期應(yīng)用結(jié)合腫瘤的全程發(fā)展特點(diǎn)，加強(qiáng)了清熱解毒法階段性使用的精準(zhǔn)性；辨體應(yīng)用根據(jù)腫瘤患者體質(zhì)狀態(tài)“因人制宜”，體現(xiàn)了清熱解毒法應(yīng)用過程中的個(gè)體性。4種辨治模式當(dāng)相互參照、綜合運(yùn)用，方可充分發(fā)揮清熱解毒法在惡性腫瘤治療中的作用，更好地展現(xiàn)其臨床療效。