劉小斌運用麻附細辛湯合甘草干姜湯加減治療先天性肌無力綜合征經驗

陳凱佳 （指導：劉小斌）

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學鄧鐵濤研究所，廣東廣州 510405）

先天性肌無力綜合征（congenital myasthenia syndrome，CMS）是一種臨床罕見病，為遺傳性神經肌肉傳遞障礙性疾病，發(fā)病率在1/50萬~1/20萬。CMS 在嬰兒期或兒童期即可出現癥狀，主要表現為肌肉易疲勞、無力，可出現呼吸困難，對重復神經電刺激的反應逐漸遞減。由于CMS 與重癥肌無力一樣有肌肉疲勞的表現，臨床上二者容易被混淆。二者的區(qū)別在于發(fā)病時間：CMS 患者的發(fā)病年齡早，一般嬰兒期即出現癥狀，而重癥肌無力在出生后1年內發(fā)病是非常罕見的。此外，CMS患者常有家族史，但血清乙酰膽堿受體抗體和骨骼肌特異性酪氨酸受體激酶抗體陰性。已有報道[1]顯示，可導致CMS 的致病基因達30 余個，通過神經肌肉病基因檢測可得到相關的目的基因。必要時，可以進行肌肉活檢來確診。用于治療CMS 的藥物主要有4 類，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）如溴吡斯的明、新斯的明等，鉀通道阻滯劑如3，4-二氨基吡啶等，β2-腎上腺素能受體激動劑如麻黃堿、沙丁胺醇等，以及乙酰膽堿受體（AChR）的通道阻滯劑如氟西汀、奎尼丁等。CMS 經早期診斷和治療后，部分病例可取得一定的治療效果[2]。不同類型的CMS的臨床表現有一定差異，但通常具有一些共同臨床表現：起病早，常于出生后或嬰幼兒時期即出現癥狀；臨床主要表現為肌無力和易疲勞，可出現眼部、軀干、肢體肌肉力量弱，常出現喂養(yǎng)困難、吞咽困難，飲水嗆咳、眼瞼下垂和運動發(fā)育遲滯等癥狀；不耐受疲勞，癥狀可能在發(fā)熱、感染等誘因下突然加重，心肌和平滑肌通常不受累[2]。

根據CMS 的肌肉無力、肢體乏力等臨床表現，中醫(yī)將其歸屬“痿病”的范疇。目前尚未見中醫(yī)藥診治先天性肌無力綜合征的臨床報道。劉小斌教授為第七批全國老中醫(yī)藥繼承工作指導教師、第五屆廣東省名中醫(yī)、國醫(yī)大師鄧鐵濤教授的代表性傳承人。劉小斌教授臨證40 余年，擅長于肌無力疾病的診療。 張子和《儒門事親》曰：“夫四末之疾……弱而不用者，為痿”[3]，指出“痿”的特點是無力、虛弱、功能不足或喪失。劉小斌教授參考中醫(yī)體質學說理論及鄧鐵濤中醫(yī)五臟相關理論，認為CMS 的病機關鍵在于“先天不足，腎元虧損”以及“脾胃虛損，五臟相關”，通常采用加減麻附細辛湯治療。以下整理劉小斌教授治療先天性肌無力綜合征經驗，并附驗案兩則。

1 CMS的病因病機

1.1 先天不足，腎元虧損CMS患者出生后或嬰幼兒時期即出現癥狀，為遺傳性疾病，可歸于中醫(yī)的稟賦之疾，具有先天性和家族性。遺傳性疾病與生俱來，顯性遺傳者通常因發(fā)病而被診斷，而隱性遺傳則需檢測方能發(fā)現。中醫(yī)認為，先天稟賦疾病多因先天不足、腎元虧損而致?！端貑枴に臍庹{神大論》曰：“冬三月，此謂閉藏。水冰地坼，無擾乎陽，早臥晚起，必待日光，使志若伏若匿，若有私意，若已有得，去寒就溫，無泄皮膚，使氣亟奪。此冬氣之應，養(yǎng)藏之道也。逆之則傷腎，春為痿厥，奉生者少?！蹦I與冬天相應，主藏精，筋骨肌肉均需要腎精的充養(yǎng)，腎傷則筋骨痿軟，肌肉瘦削，發(fā)為痿病?！鹅`樞·經脈》曰：“腎足少陰之脈，起于小指之下，邪走足心，出于然谷之下，循內踝之后，別入跟中，以上踹內，出腘內廉，上股內后廉，貫脊，屬腎，絡膀胱；……是主腎所生病者：……脊脧內后廉痛，痿、厥，嗜臥，足下熱而痛?！弊闵訇幠I經的循行是從足小趾出發(fā)，經足底、小腿內側、大腿內側上行，足少陰腎之經脈病變可致下肢肌肉萎縮、行走不便等足痿之證。CMS 患者表現的行走困難、容易跌倒與先天不足、腎元虧損有關。

CMS 影響呼吸肌時，可出現呼吸困難、氣息將停等癥，中醫(yī)認為此乃“大氣下陷”之表現。《醫(yī)學衷中參西錄·治大氣下陷方》曰：“大氣者，充滿胸中，以司肺呼吸之氣也。……天一生水，腎臟先成，而腎系命門之中有氣息息萌動，此乃乾元資始之氣，《內經》所謂‘少火生氣’也。此氣既由少火發(fā)生，以徐徐上達。培養(yǎng)于后天水谷之氣，而磅礴之勢成?？冑A于膺胸空曠之府，而盤踞之根固。是大氣者，原以元氣為根本，以水谷之氣為養(yǎng)料，以胸中之地為宅窟者也”[4]。該段論述指出了大氣下陷與腎、脾、肺相關：先天不足，腎不納氣，后天失養(yǎng)，脾不升清，胸中大氣不足以息而致氣喘、氣息將停。

1.2 脾胃虛損，五臟相關眼瞼下垂為CMS患者的主要臨床表現之一。元代眼科專著《原機啟微》[5]在論述“眼睫無力，常欲垂閉”時提出，“足陽明胃之脈，足太陰脾之脈，為戊己二土，生生之原也……此病起自七情五賊、勞役饑飽，故使生意下陷，不能上升”，明確將眼瞼下垂的病機歸結為脾虛下陷，不能升清。上瞼屬脾，脾主升清，若脾虛不升清，則上眼瞼不能維持正常位置而下垂。

肢體乏力為CMS 患者的另一主要臨床表現?！端貑枴ぬ庩柮髡摗诽岢觯捌⒉t四支（肢）不用”，并闡述其原理是“四支皆稟氣于胃，而不得至經，必因于脾，乃得稟也。今脾病不能為胃行其津液，四支不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉”[6]。四肢需由胃之水谷精氣來充養(yǎng)，但胃中的水谷精氣，必須通過脾的轉運，才能到達四肢。若脾病則運化失常，四肢得不到水谷精氣的滋養(yǎng)，筋骨肌肉均無氣以生，筋骨肌肉萎縮，身體四肢不能隨意運動?！端貑枴ぬ庩柮髡摗吠瑫r提出：“足太陰者，三陰也，其脈貫胃屬脾絡嗌，故太陰為之行氣于三陰；陽明者，表也，五藏六府之海也，亦為之行氣于三陽。藏府各因其經而受氣于陽明，故為胃行其津液。四支不得稟水谷氣，日以益衰，陰道不利，筋骨肌肉無氣以生，故不用焉。”足太陰脾經屬陰，主要功能是把津液輸送至陰經；足陽明胃經屬陽，主要功能是把津液輸送至陽經。脾胃相互為用，胃受納水谷，胃氣是生命之根，但胃氣功能的正常發(fā)揮有賴于脾氣的運化?！端貑枴ぎ惙ǚ揭苏摗吩唬骸爸醒胝?，其地平以濕，天地所以生萬物也眾。其民食雜而不勞，故其病多瘺厥寒熱。其治宜導引按蹺。”中央屬土，與脾胃相關。脾主肌肉四肢，脾虛則氣血生化乏源。《素問·痿論》曰：“脾主身之肌肉……脾氣熱，則胃干而渴，肌肉不仁，發(fā)為肉痿”；“有漸于濕，以水為事，若有所留，居處相濕，肌肉濡漬，痹而不仁，發(fā)為肉痿。”濕邪浸淫，脾運不健而致痿?？梢?，肢體無力、肌肉瘦削與脾胃虛損、濕邪濡漬相關。

根據鄧鐵濤國醫(yī)大師五臟相關理論，脾虛則亦可致其他臟腑受損。脾虛損及肝血及肝腎之精，則CMS 患者出現復視、斜視、眼球活動受限等臨床表現。復視可歸屬中醫(yī)的“目視一物為兩候”病癥?！吨T病源候論》認為“目視一物為兩候”的產生機制為：“目為五臟六腑之精華。凡人臟腑不足，精虛而邪氣乘之則精散，故視一物為兩也”[7]。斜視及眼球活動功能受限具有“不能視上視下”的特征。清末民初名醫(yī)劉耀先所撰的《眼科金鏡》記載不能視上視下癥：“不痛不癢，不紅不腫。不能上視，屬氣虛也；不能下視，屬血虛也；眼睫無力，屬中氣不足；眼目上吊，血虛受風”[8]?？梢?，復視、斜視、視物模糊等與肝血不足、肝腎之精虧損有直接的因果關系。

CMS 患者還可出現因吞咽肌受累而致的吞咽困難、咀嚼困難癥狀?！端貑枴に疅嵫ㄕ摗吩唬骸澳I者，胃之關也”。腎為司胃吞咽受納之關，腎氣虛則胃飲食受納功能減弱?！鹅`樞·經脈》曰：“脾足太陰之脈，……，屬脾，絡胃，上膈，挾咽，連舌本，散舌下。腎足少陰之脈……其支者，從肺出，絡心，注肺中，循喉嚨，挾舌本。足厥陰肝經……挾胃，屬肝，絡膽，上貫膈，布脅肋，循喉嚨之后，……。足陽明胃經……其支者，從大迎前下人迎，循喉嚨，入缺盆，下膈，屬胃，絡脾?！睆慕浢}循行來看，腎、脾、肝、心4 條經脈均循喉舌。脾虛損及腎、肝、心，則出現吞咽困難與咀嚼困難。此外，CMS 患者面部表情因肌無力而呆滯，出現苦笑面容。中醫(yī)認為，心主血脈，其華在面，脾土虛不能化生氣血上榮于心；面色無華，表情呆滯，乃心脾兩虛之證候。

2 CMS的辨治用藥

劉小斌教授認為，CMS 患者雖與重癥肌無力癥狀相似，均有肢體乏力等癥，但本病為先天稟賦不足疾病，腎元虧損為本，而重癥肌無力為后天失養(yǎng)疾病，故在辨治側重上有所區(qū)別。CMS 的治療當以溫陽補腎、健脾益損為主。方選麻黃附子細辛湯（即“麻附細辛湯”）合甘草干姜湯加減，常用藥物如下：麻黃5 g，細辛3 g，干姜10 g，甘草6 g，山藥15 g，稻芽30 g，茯苓10 g，桑螵蛸5 g；熟附子（淡附片或黑順片）5 g視病情酌情加入。

CMS 緣于先天不足，腎元虧損，天一生水，陰寒內生，肌肉失于溫煦，經絡不暢，筋骨失養(yǎng)而致肢體乏力、行走不便，其治療首當補坎中之陽氣，非重劑溫陽之劑不能起沉疴，故選麻黃附子細辛湯加減，以溫陽氣、通腠理。麻黃附子細辛湯出自《傷寒論》?！秱摗返?01 條：“少陰病，始得之，反發(fā)熱，脈沉者，麻黃附子細辛湯主之?！逼渲新辄S發(fā)汗解太陽之表，附子溫扶少陰之陽，細辛既解表寒，又能散少陰寒邪，原治少陰病兼有太陽表邪的陽虛外寒證。近代張錫純認為麻黃附子細辛湯可用于太陽與少陰合?。骸吧w少陰之脈微細，微細原近于沉也。故用附子以解里寒，用麻黃以解外寒，而復佐以辛溫香竄之細辛，既能助附子以解里寒，更能助麻黃以解外寒，俾其自太陽透入之寒，仍由太陽作汗而解，此麻黃附子細辛湯之妙用也”[9]。清代錢潢的《傷寒溯源集》記載：“此言少陰之表證也?！碚撸闾柊螂滓?；里者，足少陰腎也。腎與膀胱，一表一里而為一合，表里兼治，故以麻黃發(fā)太陽之汗，以解其在表之寒邪；以附子溫少陰之里，以補其命門之真陽；又以細辛之氣溫味辛，專走少陰者，以助其辛溫發(fā)散。三者合用，補散兼施，雖發(fā)微汗，無損于陽氣矣。故為溫經散寒之神劑云”[10]?？梢?，麻黃用于此處主要并非發(fā)汗解表，而是散寒開腠理，使得邪有出路。附子為烏頭的子根，助新生之陽氣，“少火生氣”，補坎中之陽，命門之火。細辛入少陰，散寒通竅，溝通內外。

CMS 患者后天失養(yǎng)，則脾胃虛損。脾病而四肢不用，肢體乏力，脾虛清氣不升，眼瞼下垂，胸中陽氣不足?！督饏T要略》曰：“肺痿吐涎沫而不咳者，其人不渴，必遺尿，小便數，所以然者，以上虛不能制下故也。此為肺中冷，必眩，多涎唾，甘草干姜湯以溫之。”甘草干姜湯僅甘草和干姜兩味藥?！渡褶r本草經》記載：“甘草：味甘，性平，主五臟六腑寒熱邪氣……干姜：味辛，溫。主胸滿，咳逆上氣，溫中，止血，出汗……甘草味甘補脾，干姜性溫，溫中驅寒”。甘草干姜辛甘合用，專復胸中之陽氣，助脾氣之升，升陽舉陷。

常用藥物中的茯苓可健運脾胃，山藥補脾養(yǎng)陰，補而不燥，稻芽健脾消食，更加桑螵蛸補腎助陽。因方中有細辛，不宜久服。所以在使用一段時間后，可改用紫河車等血肉有情之品以補腎養(yǎng)血。伴眼瞼下垂者，加黃芪、五指毛桃、黨參等益氣升陽之品；伴眼球活動受限、斜視復視者，加制何首烏、枸杞子、熟地黃、黃精等補肝腎養(yǎng)血之品。

3 醫(yī)案舉例

3.1 病案1患者鐘某，女，10 歲，2021 年8 月24 日因“四肢乏力10 年，加重2 年”初診。患者出生后即出現四肢乏力，行走約1 min 后乏力加重，上下樓梯困難。于2021 年8 月17 日中南大學湘雅醫(yī)院查肌電圖，結果提示：上下肢運動神經的復合肌肉動作電位（CMAP）出現主波后可見再發(fā)性反應，副神經低頻電刺激遞減陽性，尺神經低頻重復電刺激M1 波未見遞減，M2 波可見遞減陽性。頭顱及頸椎磁共振成像（MRI）未見異常。中山大學第三附屬醫(yī)院行新斯的明試驗，結果呈陰性。外院查血清MG抗體均陰性。服用溴吡斯的明片后癥狀未見改善。

患兒刻下癥見：四肢乏力，上肢抬舉受限，下肢行走困難，二便調。查體：上下肢肌疲勞試驗陽性，無肌萎縮，左右側股四頭肌周徑38 cm。舌淡苔白，脈弱。

西醫(yī)診斷：肌無力（？）；中醫(yī)診斷：痿?。ㄆ⒛I虧虛證）。治法：補腎健脾。處方用藥如下：黃芪30 g，五指毛桃30 g，黨參30 g，千斤拔30 g，牛大力30 g，地黃20 g，熟地黃20 g，酒肉蓯蓉15 g，鹿角霜15 g（先煎），大棗5 g，茯苓15 g，白術15 g，甘草6 g，牛膝10 g，制何首烏10 g。共7 劑。兩日1劑，每劑藥物用水煎煮兩次，每次煎取藥汁250~300 mL，兩次煎取的藥液混合后分兩天服用，每日服用一次。建議患者完善基因檢測以明確診斷。

2021 年9 月26 日二診?；純喊Y狀無明顯改善，仍四肢乏力，上肢抬舉受限，下肢行走困難，頭易出汗，其他地方無汗，二便調。舌淡苔白，脈弱。2021 年9 月16 日行肌肉疾病的基因檢測，結果示：COLQ 基因罕見變異（C.393+1G>A，C.1354C＞T）。西醫(yī)診斷：先天性肌無力綜合征；中醫(yī)診斷：痿病，脾腎陽虛兼寒邪束表（少陰太陰兼太陽證）。治法：溫陽補腎，健脾益損。處方用藥如下：麻黃3 g，黑順片5 g（先煎），細辛3 g，干姜10 g，山藥15 g，甘草6 g，稻芽30 g，茯苓10 g。共10 劑，兩日1 劑。每劑藥物用水煎煮兩次，每次煎取藥汁200 mL，兩次煎取的藥液混合后分兩次于早晚溫服。根據病情停服溴吡斯的明片，改服沙丁胺醇（2 mg，qd）。

2021年10月26日三診?；颊叻幇雮€月后癥狀有所緩解，之前走100~200 m 即需休息，現已可行走至少500~600 m，之前需有人扶著走，現已可自己行走。仍不易出汗，二便調，舌紅苔白，脈弱。中西醫(yī)診斷如二診。西藥繼續(xù)服用沙丁胺醇（2 mg，qd）。處方用藥如下：麻黃5 g，黑順片5 g（先煎），細辛3 g，干姜10 g，山藥15 g，甘草6 g，稻芽30 g，茯苓10 g，桑螵蛸5 g。共10 劑，兩日1劑，煎服法同前。

2021 年12 月5 日隨訪，患者持續(xù)服用劉小斌教授處方用藥，病情進一步改善，肢體乏力好轉，可以自行上下樓梯。2022年3月5日復診出示自己跳繩視頻，之后繼續(xù)門診隨診。

3.2 病案2患者郭某，男，7歲。因“四肢乏力1年余”于2022年8月26日就診?；颊?年前出現四肢乏力，逐漸加重，不能行走。查肌無力相關抗體，結果示MUSK-AB、ACHR-AB 均陰性。2021 年11 月9 日行肌肉疾病的基因檢測，結果示：CHRNA1基因7、8、9號外顯子均見拷貝數增加。在上海華山醫(yī)院診斷為先天性肌無力綜合征。服用沙丁胺醇片，效果不明顯而尋求中醫(yī)治療?；純嚎滔掳Y見：輪椅就診，四肢乏力。容易上火而咽痛，但不易出汗。舌淡紅苔白，脈細。

西醫(yī)診斷：先天性肌無力綜合征。中醫(yī)診斷：痿病（脾腎虧虛證，少陰太陰兼太陽證）。處方用藥如下：麻黃5 g，淡附片5 g（先煎），細辛3 g，干姜10 g，山藥15 g，甘草6 g， 茯苓30 g，桑白皮10 g，大棗（紅棗）10 g，黨參10 g，桑螵蛸5 g。共30 劑，每日1 劑。每劑藥物用水煎煮兩次，每次煎取藥汁200 mL，兩次煎取的藥液混合后分兩次于早晚溫服。

2022年10月19日二診。訴服藥后病情明顯緩解，下肢肌力改善，有時可自行上3樓。舌淡紅苔白，脈細。效不更方。共30 劑，每日1 劑。煎服法同前。

2022 年11 月1 日隨訪。目前病情穩(wěn)步好轉，患者自行爬樓梯的時間逐漸增長。之后繼續(xù)隨診。

按：先天性肌無力綜合征（congenital myasthenia syndrome，CMS）雖為遺傳性疾病，但仍為一種可治性疾病。CMS 由于發(fā)病率低，個案報道較少。臨床西醫(yī)治療根據基因檢測結果的不同而分別采用不同的治療方案。劉小斌教授認為，以上兩例患者均見舌淡苔白，脈弱或細，此乃太少二陰合病，均以脾腎陽虛為主，其病在脾，而其病機根本在于腎?；颊卟灰壮龊?，為太陽表邪未去，腠理難以開泄，故均以麻黃附子細辛湯合甘草干姜湯加減而奏效。麻黃附子細辛湯用治重癥肌無力可見諸報道。如王殿華等[11]采用加味麻黃附子細辛湯治療31 例Ⅰ型、ⅡA 型頑固性重癥肌無力患者，療效顯著，認為加味麻黃附子細辛湯適用于頑固性重癥肌無力。況時祥[12]認為無論重癥肌無力屬于何種類型，或疾病處于何種階段，只要辨證屬陽氣不足、邪毒外犯者，皆可用麻黃附子細辛湯治療?？梢娐辄S附子細辛湯用于肌肉類疾病臨床已獲效。但至目前為止，尚未見采用麻黃附子細辛湯治療CMS的報道。

本報道涉及的兩例CMS 患兒均通過麻黃附子細辛湯合甘草干姜湯加減的治療而獲效。方中麻黃性散走竄，通關達絡，能促使臟腑經脈之邪毒濁氣從表而出，同時又兼具溫振陽氣、增強肌力之功?，F代研究表明，麻黃堿可使疲勞的骨骼肌緊張度顯著且持久地升高，可對抗麻黃揮發(fā)油乳劑所致兔全身肌肉癱瘓現象，還可體外增強取自重癥肌無力患者的離體肋間肌的肌張力[13]。細辛通達內外，溫陽散寒，增麻黃宣透散邪及強健肌力之效。CMS 病在肌肉，肌肉屬脾，中焦陽虛，故合甘草干姜湯，復中焦之陽氣。諸藥合用，能取得陽氣復、經絡通之佳效。病案1的患兒初診時按脾腎虧虛證治療，以補脾為主，兼以補腎，未能關注到其為先天不足、腎陽虛衰之證，故效果不顯，后及時調整方藥，以麻附細辛湯重劑起其沉疴，遂取得良好效果。病案2的患兒容易上火，為本虛標實、上熱下寒之證，故加桑白皮清上焦之標熱，防麻黃附子細辛湯過于溫燥。