國醫(yī)大師熊繼柏辨治無功能性垂體微腺瘤經(jīng)驗(yàn)

莫謙， 關(guān)藝美， 鄧聰

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第八臨床醫(yī)學(xué)院，廣東佛山 528000；2.佛山市中醫(yī)院針灸科，廣東佛山 528000）

垂體腺瘤（pituitary adenomas，PAs）是指起源于垂體前葉內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，為常見的顱內(nèi)良性腫瘤之一，其中直徑小于10 mm的稱為垂體微腺瘤，根據(jù)其是否過度分泌垂體前葉激素可分為功能性垂體微腺瘤和無功能性垂體微腺瘤（nonfunctional pituitary microadenomas，NFPMAs）[1]。近年來，垂體腺瘤的發(fā)病率不斷升高[2]。一項(xiàng)普通人群放射影像學(xué)及死亡人群尸檢的抽樣研究顯示，垂體腺瘤的實(shí)際發(fā)病率可能遠(yuǎn)高于目前最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示的77.6/10 萬人，而無功能性垂體微腺瘤約占全部垂體腺瘤的15%～55%[3-4]。此外，相較于成人，兒童垂體腺瘤更具侵襲性、更易造成激素紊亂，且更難治愈[5]。有關(guān)垂體腺瘤的診療方案目前仍在不斷完善中，治療方式包括手術(shù)治療、藥物治療、放射治療（簡稱放療）等[6-8]。手術(shù)存在并發(fā)癥多、術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高等不足，尤其是侵襲性垂體腺瘤的完整切除對神經(jīng)外科醫(yī)生來說目前仍是一大挑戰(zhàn)[6]。放射治療更多應(yīng)用于外科手術(shù)后殘余腫瘤的治療。放療可造成不可逆的垂體功能減退[7]，故而放療患者需要接受終身的定期內(nèi)分泌激素檢測以評估垂體功能狀態(tài)，且放療具有誘發(fā)顱內(nèi)惡性腫瘤、影響長期存活率等副作用的風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)垂體腺瘤的藥物治療雖多有臨床報(bào)道，但這些藥物的有效性證據(jù)仍不能確定[8]。

無癥狀的垂體腺瘤的治療以臨床觀察為主，并建議患者于確診后第1、2、5 年行磁共振成像（MRI）影像學(xué)及垂體激素檢查，用以評估是否需要開展其他確切的治療手段[9]。無功能性垂體微腺瘤一般無明顯分泌障礙癥狀，由于瘤體較小，也較少出現(xiàn)占位性改變。但既往有無功能性垂體微腺瘤惡變?yōu)榇贵w癌的報(bào)道[10]，且當(dāng)腫瘤壓迫垂體后葉或下丘腦時(shí)，易出現(xiàn)多飲、多尿、反復(fù)口渴等癥狀[11]，對患者的生活質(zhì)量存在長期影響。由于無功能性垂體微腺瘤的臨床表現(xiàn)不具明顯特征性，故易致誤診漏診[12]，且目前缺乏規(guī)范診療。積極探索無功能性垂體微腺瘤的現(xiàn)代診斷及篩查技術(shù)，完善中西醫(yī)治療手段，對預(yù)防無功能性垂體微腺瘤向大腺瘤進(jìn)展、改善垂體腺瘤的預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量有著重要的臨床意義。

國醫(yī)大師熊繼柏（以下尊稱“熊老”）從事中醫(yī)臨床50 余年，通曉中醫(yī)經(jīng)典，熟諳方藥，臨證善于辨證施治，因證選方，因方用藥，是國內(nèi)外著名的中醫(yī)專家。熊老對診治疑難雜癥有獨(dú)到見解。中醫(yī)古籍中并無“垂體腺瘤”病名，根據(jù)其相關(guān)癥狀可歸于中醫(yī)學(xué)“頭痛”“眩暈”“消渴”“月經(jīng)延后”“崩漏”等范疇。熊老認(rèn)為，陰虛內(nèi)燥為無功能性垂體微腺瘤患者的基本病機(jī)，并針對無功能性垂體微腺瘤提出了“固本以正元”“祛邪以遏癥”“察常以達(dá)變”的診療思路，現(xiàn)將其運(yùn)用純中藥治療無功能性垂體微腺瘤的臨證經(jīng)驗(yàn)整理如下。

1 垂體腺瘤的中醫(yī)辨治概況

中醫(yī)古籍中并無“垂體腺瘤”病名。但依其相關(guān)癥狀可歸于中醫(yī)學(xué)“頭痛”“眩暈”“消渴”“月經(jīng)延后”“崩漏”“乳泣”“溢乳”“積聚”“青盲”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載“瘤”為邪氣久留，內(nèi)居其間致津液留滯而成，而《醫(yī)宗必讀》[13]則論述積聚的成因?yàn)椤罢龤獠蛔?，而后邪氣踞之”。現(xiàn)代中醫(yī)多認(rèn)為垂體腺瘤的病機(jī)本質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，與肝脾腎相關(guān)，尤以脾腎為主。其病機(jī)發(fā)展與轉(zhuǎn)歸主要為臟腑陰陽失調(diào)或氣血失和，致痰瘀水停，日久凝結(jié)而成瘤[14]。腎主先天，脾主后天。先天稟賦不足，腎精虧虛則腎陰陽失調(diào)；后天脾胃失養(yǎng)、肝氣郁結(jié)則致氣血津精虧虛或阻滯；若氣血不足，則經(jīng)絡(luò)運(yùn)行閉澀，津液痰濕聚積，凝血成瘀，痰瘀互結(jié)成瘤。垂體腺瘤病證特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以腎虛為主，標(biāo)實(shí)以痰濁為主，故治療垂體腺瘤強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼顧；若標(biāo)緩則以補(bǔ)腎益精、調(diào)整陰陽為主；若標(biāo)急則以軟堅(jiān)消癥為主，輔以補(bǔ)虛[15-17]。

也有學(xué)者提出從垂體腺瘤為“新生物”的角度將其歸為“癥積”范疇，認(rèn)為其主要病機(jī)為痰瘀互結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)[18]；治法多采用“活血祛瘀、散結(jié)消痰”[19]或以“軟堅(jiān)散結(jié)、理氣祛痰”；用藥多以半夏、天南星、海藻、昆布、三棱、莪術(shù)等為主[20]?！峨y經(jīng)·五十五難》曰：“故積者，五臟所生……積者，陰氣也，其始發(fā)有常處，其痛不離其部，上下有所始終，左右有窮處?！钡?dāng)無功能性垂體微腺瘤患者的瘤體尚未表現(xiàn)出占位效應(yīng)時(shí)，患者通常并無頑固性頭痛、視野缺損等癥狀，此與《難經(jīng)》所述“痛不離其部”“上下有終，左右有窮”尚有出入，故若籠統(tǒng)地將垂體腺瘤診斷為“癥積”可能有失偏頗。垂體腺瘤患者顱內(nèi)有“新生物”為事實(shí)，但若治療只識其“痰”“瘀”等標(biāo)，而不識其先、后天之“本虛”，則辨治易成本末倒置之誤。

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對既不具有手術(shù)指征也不具有分泌功能異常的無功能性垂體微腺瘤多以臨床觀察為主，尚缺乏具體診療意見，故而難以在無功能性垂體微腺瘤發(fā)生病情變化時(shí)及時(shí)做出治療方案的選擇。鑒于此，在不斷提高垂體瘤的診斷及篩查技術(shù)的同時(shí)，進(jìn)一步探索效果好、安全性高的治療手段以盡早干預(yù)無功能性垂體微腺瘤，對預(yù)防垂體腺瘤惡化、提高垂體腺瘤患者的生活質(zhì)量及預(yù)后有著重要臨床意義。而基于中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療方式，能觀其脈證，靈活辨證施治；既往在該領(lǐng)域進(jìn)行的積極嘗試并取得的較好效果，顯示中醫(yī)藥在診治無功能性垂體微腺瘤方面具有一定的前景。

2 熊繼柏辨治無功能性垂體微腺瘤的思路

熊老認(rèn)為，無功能性垂體微腺瘤的基本病機(jī)為陰虛內(nèi)燥，其辨治思路可分“固本以正元”“祛邪以遏癥”“察常以達(dá)變”三個(gè)層次，三個(gè)層次的治療思想既相互包含又各有側(cè)重，相輔相成。

2.1 固本以正元熊老認(rèn)為，腎為先天之本，寓元陰元陽，主藏精，故腎精或元陰虧損的陰虛體質(zhì)者最易罹患無功能性垂體微腺瘤。腎陰虧虛，虛火上燔則損心肺，虛火中擾則灼脾胃，形成內(nèi)熱損傷臟腑之象。臨床表現(xiàn)為在上肺陰虧虛而易渴多飲，在中虛火灼胃則多食易饑，在下腎陰陽失衡則尿多難止。若癥狀以多飲多食多尿?yàn)橹?，則應(yīng)將其歸于消渴類疾病進(jìn)行辨治?！毒霸廊珪穂21]云：“凡治消之法，最當(dāng)先辨虛實(shí)……若由真水不足，則悉屬陰虛，無論上中下，急宜治腎，必使陰氣漸充，精血漸復(fù)，則病必自愈”。治療時(shí)應(yīng)以益腎固元為主，兼顧養(yǎng)陰生津以針對陰虛內(nèi)燥的基本病機(jī)。燥熱漸消，陰津得充，則臟腑得補(bǔ)。

2.2 祛邪以遏癥“抓主癥”也是熊老治療癥狀繁多、病機(jī)復(fù)雜的腫瘤等疑難雜病的重要思想。針對無占位性臨床表現(xiàn)的無功能性垂體微腺瘤患者，因患者無內(nèi)分泌紊亂癥狀，故不宜采用溴隱亭、生長抑素等藥物治療。具體臨證時(shí)，需結(jié)合患者的Knosp分級，若患者的瘤體較小，未損及視神經(jīng)和視交叉部位，且無頑固性頭痛，則不推薦手術(shù)治療。即在無影響患者生命體征的危急癥出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)擴(kuò)大落腳點(diǎn)，識病機(jī)、抓主癥，治療圍繞最影響其生活質(zhì)量的癥狀群入手。在治療無功能性垂體微腺瘤的全程中，前期予以益腎固本兼顧養(yǎng)陰清熱以遏其陰虛內(nèi)燥的病機(jī)，中后期應(yīng)繼續(xù)抓主癥。同時(shí)進(jìn)一步結(jié)合患者體質(zhì)、瘤體發(fā)展速度等資料完成階段性的辨證治療；緩解癥狀的同時(shí)需進(jìn)一步穩(wěn)定瘤體生長、預(yù)防惡變，提高患者中遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量。

2.3 察常以達(dá)變有關(guān)無功能性垂體微腺瘤的中醫(yī)病因病機(jī)，多認(rèn)為該病由先天稟賦不足、勞倦內(nèi)傷等多種因素導(dǎo)致陰陽失衡，邪熱偏盛，以陰虛為本，邪熱為標(biāo)，兩者互為因果。其中脾、腎、肝為主要病變臟腑，尤以腎為關(guān)鍵。熊老認(rèn)為，脾、腎、肝三臟之間既互相影響又有所偏重。該病的病機(jī)復(fù)雜性提示病證中后期極易出現(xiàn)變證或并發(fā)癥，故而強(qiáng)調(diào)臨證時(shí)應(yīng)見微知著、知常達(dá)變。久病則虛，病程日久，應(yīng)關(guān)注氣陰之盈虛，及時(shí)補(bǔ)氣養(yǎng)陰生津，從而在抓主癥、遏病機(jī)的同時(shí)不至過度克伐。

3 驗(yàn)案舉隅

患者姜某，男，8 歲，2018 年12 月23 日首診?；颊呒覍俅V：2017年10月29日查頭顱磁共振成像（MRI）提示垂體腺瘤。現(xiàn)癥見：多飲，多尿，尿多甚者無法控制，納差，無嘔吐，神疲，舌淡苔黃，脈細(xì)數(shù)。頭顱MRI 結(jié)果示：垂體柄局部小結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，新生物？（大小約0.48 cm×0.90cm）。視野檢查結(jié)果示：雙眼視力、視野正常。垂體相關(guān)激素檢查未見明顯異常。

西醫(yī)診斷：垂體腺瘤；中醫(yī)診斷：消渴（肺腎陰虛證）。治法：益腎固元、養(yǎng)陰生津。予以二冬湯合菟絲子丸加味。處方用藥如下：天冬6 g，麥冬9 g，天花粉3 g，黃芩3 g，知母3 g，甘草1.5g，人參1.5 g，荷葉3 g，菟絲子9 g，茯苓、山藥、沙苑蒺藜、車前子、遠(yuǎn)志各6 g，煅牡蠣3 g。共30 劑，每日1 劑。每劑藥煎煮前浸泡30 min左右，大火煮沸后轉(zhuǎn)文火煮60 min，濾出第一遍藥液后保留藥渣，如此煎煮第二次，每次煎取藥液約150 mL，將兩次藥液混合后均分為2份，于早晚飯后分服。

2019 年1 月17 日二診。患兒口干多飲癥狀減輕，夜尿5~6 次，夜寐不安，納食欠佳，大便尚可，舌紅，苔薄黃，脈細(xì)數(shù)。患者服藥后癥狀減輕，診療思路應(yīng)屬可行，予以守方治療。繼續(xù)予以二冬湯合菟絲子丸加味，共30 劑，煎服法同前。次月復(fù)診（三診），上述癥狀嚴(yán)重程度同前，守方治療，劑數(shù)、煎服法同前。

2019 年3 月17 日四診。復(fù)查MRI 顯示垂體腺瘤減?。ù笮〖s0.42 cm×0.80 cm），癥見多飲、多尿，但熱象較初診已緩解。治法：固腎縮尿，養(yǎng)陰生津。方用二冬湯合縮泉丸加減。處方：天冬6 g，麥冬9 g，天花粉3 g，黃芩3 g，知母3 g，甘草1.5 g，人參1.5 g，荷葉3 g，烏藥5 g，益智仁15 g，懷山藥15 g，桑螵蛸20 g。共30 劑，每日1 劑，煎服法同前。此后患者每月按時(shí)復(fù)診，予以守方治療，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

2019 年12 月15 日復(fù)診?；純河?2 月10 日復(fù)查頭顱MRI，報(bào)告顯示垂體瘤體積明顯減小（大小約0.33 cm × 0.60 cm）。藥后口干多飲、多尿諸癥皆有好轉(zhuǎn)，但偶有干嘔、乏力。治法：益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)腎縮尿。方用生脈散合縮泉丸加味。處方：人參9 g，麥冬30 g，五味子5 g，烏藥5 g，益智仁15 g，懷山藥15 g，桑螵蛸20 g。共30劑，每日1劑。煎服法同前。

受新冠肺炎疫情影響，患者再次復(fù)診時(shí)間延至2021 年1 月27 日，此時(shí)患者垂體瘤癥狀未加重，自述未進(jìn)行其他治療，癥狀以口干、尿頻為主；苔薄黃，脈細(xì)?；颊吆竺吭氯园磿r(shí)復(fù)診，予守法守方治療。

2021 年12 月8 日復(fù)診，述同年9 月26 日查頭顱MRI，結(jié)果提示：垂體的神經(jīng)垂體及垂體柄未見明顯異常。其他復(fù)查項(xiàng)目未見明顯異常?，F(xiàn)癥見：口干，尿頻但能控制，發(fā)育緩慢。治法：補(bǔ)腎益精，潤燥生津。方用生脈散合知柏地黃湯。處方：西洋參6 g，麥冬30 g，五味子5 g，黃柏6 g，知母10 g，熟地黃10 g，淮山藥10 g，茯苓10 g，牡丹皮10 g，山茱萸肉10 g，菟絲子10 g，覆盆子10 g。共30劑，每日1劑，煎服法同前。同時(shí)囑患者定期復(fù)查監(jiān)測垂體及各項(xiàng)激素的變化。

按：本病案為兒童無功能性垂體微腺瘤，雖診治難度大，但熊老根據(jù)患者多飲、多尿、消瘦等癥狀，從消渴論治，取得良好效果。該患者年幼發(fā)病，熊老從益腎固元出發(fā)，同時(shí)考慮到陰虛易生燥熱，因此首診時(shí)從益腎、養(yǎng)陰立法，予二冬湯合菟絲子丸加減，兩方相合，則燥熱漸消，陰津得充，臟腑得補(bǔ)。2019 年3 月17 日復(fù)診時(shí)，患兒熱象已較首診緩解，說明陰虛病機(jī)基本控制。故熊老此時(shí)抓主癥，遏病機(jī)，治以固腎縮尿，以縮泉丸治療，縮泉丸的固精縮尿功效優(yōu)于菟絲子丸?？s泉丸原用于治療膀胱虛寒證，全方藥性偏溫，但有二冬湯養(yǎng)陰清肺相配則不至過于溫燥而助長內(nèi)熱。縮泉丸中的益智仁溫腎固精，桑螵蛸縮尿，烏藥散下焦之寒。諸藥收散有序，澀而不滯?；颊哂?019年12月15日復(fù)診時(shí)，出現(xiàn)干嘔、乏力等癥狀，此時(shí)病程日久，傷及氣陰，則適時(shí)將處方改用生脈散合縮泉丸加味，而生脈散益氣之力大于二冬湯。此后守法以生脈散益氣生津，以知柏地黃湯養(yǎng)陰清熱，兼顧養(yǎng)元，鞏固治療，擴(kuò)大療效。整個(gè)療程中，熊老雖未直接以“軟堅(jiān)祛痰，理氣破瘀”之法消散腦內(nèi)痰瘀之結(jié)，但始終牢牢抓住主癥，兼顧并發(fā)癥；堅(jiān)守益腎固元的基礎(chǔ)方，不失其機(jī)，故收效較佳。

4 小結(jié)

熊老中醫(yī)方藥知識精熟，用方范圍十分廣泛，在治療多種疑難雜癥方面有獨(dú)到見解。其中之妙，總不離熊老所強(qiáng)調(diào)的臨證要系統(tǒng)分辨虛實(shí)錯雜、臟腑關(guān)聯(lián)，以達(dá)到辨證精準(zhǔn)；在治療方面要區(qū)分標(biāo)本緩急、分步治療，以達(dá)到理想療效。其運(yùn)用純中醫(yī)藥治療無功能性垂體微腺瘤的成功經(jīng)驗(yàn)，可為該病的診療提供思路，為預(yù)防無功能性垂體微腺瘤向大腺瘤進(jìn)展、改善垂體腺瘤的預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量提供新的診療策略，同時(shí)也為中醫(yī)藥治療疑難雜癥提供了佐證。