除菌過濾器在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

摘 要：在醫(yī)藥領(lǐng)域飛速發(fā)展的今天，除菌過濾技術(shù)已經(jīng)得到了較為廣泛的應(yīng)用。除菌過濾器是無菌制劑生產(chǎn)過程中最為關(guān)鍵的組件之一，是藥品無菌的重要保障。就除菌過濾器的除菌原理、除菌過濾器的類型以及其在藥品生產(chǎn)過程中選擇的基本原則和使用注意點進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：除菌過濾器 原理 分類 應(yīng)用

中圖分類號：TQ460.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1007-3973（2013）010-095-02

無菌制劑工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是制劑的除菌，而除菌過濾器在無菌藥品生產(chǎn)過程中起到至關(guān)重要的作用。對于熱敏性程度比較高的藥品，由于進(jìn)行熱力滅菌會對產(chǎn)品產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的影響，生產(chǎn)工藝中大多采用通過雙道除菌過濾器（冗余過濾）的方式進(jìn)行微生物的濾除；對于可采用熱力滅菌的藥品，也可通過使用除菌過濾器來減少藥品的滅菌前的微生物負(fù)載，降低藥品微生物污染的風(fēng)險。另外，在整個無菌藥品的生產(chǎn)過程中，與藥品直接接觸的氣體也要經(jīng)過除菌過濾器的過濾，全面保證藥品的無菌性。在無菌制劑的生產(chǎn)過程中，針對不同產(chǎn)品選擇其適合的除菌過濾器，對無菌保障起著至關(guān)重要的作用。

1 除菌過濾的原理

細(xì)菌不能通過致密的微孔濾材，除菌過濾器就是利用這種原理除去氣體或者液體中的微生物。除菌過濾器常應(yīng)用在無菌制劑的生產(chǎn)中，尤其是非最終滅菌的無菌制劑的除菌，濾膜的孔徑一般不超過0.22 m。FDA 關(guān)于除菌級過濾器的定義：“一個除菌級過濾器必須是當(dāng)以 >107cfu/cm2假單胞菌 （Brevun-dimonas diminuta） 進(jìn)行挑戰(zhàn)時下游濾出液無菌的過濾器?！?/p>

過濾的原理基本分為三種，即慣性撞擊截留作用、攔截截留作用以及布朗擴(kuò)散截留作用。

慣性撞擊截留作用是指當(dāng)含有微生物顆粒的流體通過濾層時，流體僅能從纖維間的間隙通過，由于纖維縱橫交錯，層層疊疊，迫使流體不斷改變運動方向和速度。由于微生物顆粒的慣性大于流體，因而當(dāng)空氣流遇阻而繞道前進(jìn)時，微生物顆粒未能及時改變它的運動方向，而撞擊并被截留于纖維的表面。

攔截截留作用是指當(dāng)流體通過過濾層的氣速較低時，慣性撞擊截留作用很小，此時攔截截留作用起主要作用。當(dāng)微粒直徑小、質(zhì)量輕，它隨氣流運動慢慢靠近纖維時，微粒所在主導(dǎo)氣流流線受纖維所阻改變流動方向，繞過纖維前進(jìn)，并在纖維的周圍形成一層邊界滯留區(qū)，滯留區(qū)的氣流流速更慢，進(jìn)到滯留區(qū)的微粒慢慢靠近和接觸纖維而被黏附截留。

布朗擴(kuò)散截留當(dāng)流體通過過濾層時，直徑很小的微粒在緩慢流動的流體中，會有明顯的布朗運動，促使微粒和纖維接觸和被捕集。

2 除菌過濾器的分類

目前，醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)常用的過濾器，從外部構(gòu)造來說有圓筒式、嚢式和平板式。除菌過濾器按內(nèi)部過濾材質(zhì)主要分為親水性（水可浸潤）除菌過濾器和疏水性（水不可浸潤）除菌過濾器。親水性的過濾材料主要應(yīng)用于水或水/有機溶液混合的除菌過濾，例如纖維素材料（再生纖維素、混合纖維素酯）、PVDF改良聚偏二氟乙烯、PVPP聚碳酸酯。疏水性過濾材料主要應(yīng)用在溶劑、酸、堿和化學(xué)品過濾及氣體的過濾，例如聚碳酸酯、聚砜、聚丙烯、PVDF聚偏二氟乙烯、PTFE聚四氟乙烯等。不同的濾膜材質(zhì)不僅會影響過濾器的表現(xiàn)，同時也影響過濾器溶出物和析出物水平、物理和熱特性以及被過濾流體的相互反應(yīng)。以下對過濾器的不同材質(zhì)進(jìn)行簡要介紹：

混合纖維素酯：通?？梢员恢瞥善桨鍨V膜，用在液體和氣體的精過濾。

聚丙烯（PP）：可以做成折疊式，聚丙烯系列濾芯采用聚丙烯濾膜為主過濾材料，截留效率高，通量大，納污量大，具有廣泛的化學(xué)相容性，極低的溶出物，使用壽命長。因有較大的孔徑，屬于粗過濾的材料，常用于筒式過濾器。

聚偏二氟乙烯（PVDF）：耐熱并且化學(xué)穩(wěn)定性好，能夠很好地承受蒸汽滅菌的高溫，可以制作成親水性的濾膜，在制藥工業(yè)中注射用水過濾方面應(yīng)用廣泛，屬于精過濾的材料。

聚醚砜（PES）：屬于親水性材料，耐溫、耐水解，常用于筒式過濾器對精度較高的溶液進(jìn)行精過濾。

尼龍：常用作液體的精過濾。尼龍濾芯采用尼龍微濾膜為過濾介質(zhì)，天然親水性，容易濕潤，強度大，韌性好，無纖維脫落。筒式過濾器較常用。

聚四氟乙烯（PTFE）：為疏水性材料，可制作成折疊式，聚四氟乙烯濾芯采用疏水性聚四氟乙烯微濾膜或親水性聚四氟乙烯微濾膜為過濾介質(zhì)，是一種使用比較廣泛的過濾材料，耐熱、化學(xué)穩(wěn)定性好，常用于水、無機溶劑及空氣的精過濾，多用于筒式過濾器。

3 除菌過濾器的選擇及使用

除菌過濾是藥品生產(chǎn)中一種非常重要的除菌方法，對于非最終滅菌的注射劑而言，它甚至是去除產(chǎn)品中微生物的唯一的一種手段。對藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，首先應(yīng)考慮該如何選擇除菌過濾器。

3.1 除菌過濾器的選擇原則

在選擇過濾器時應(yīng)以以下原則為基礎(chǔ)，并通過相應(yīng)的驗證：

（1）過濾器的過濾材料與被過濾的成分之間不能有吸附作用，過濾材料在被過濾的成分中不能釋放物質(zhì)，也不能有纖維脫落，即二者之間應(yīng)當(dāng)有良好的相容性。

（2）過濾器的完整性可以進(jìn)行準(zhǔn)確的檢測，如使用氣泡點、單向流試驗等。

（3）選擇的除菌過濾器的濾材可以經(jīng)受121℃的蒸汽滅菌，并且微生物截留試驗合格。

生產(chǎn)工序選擇適合的除菌過濾器通常是通過一系列膜片進(jìn)行小試，通過囊式過濾器的中試放大實驗，來確定適用于生產(chǎn)工藝的最佳過濾器型號。

為了提高終端膜過濾器的載量，降低成本，生物制藥中經(jīng)常會對過濾組合進(jìn)行優(yōu)化，在膜過濾之前增加深層過濾器及表面過濾器。因鈦棒可起到澄清過濾的作用，其成本低，經(jīng)常被選為大過濾容量的深層過濾器，孔徑可選擇 10 m、5 m 或 3 m。表面過濾器成本較低，用于膜過濾之前，起到預(yù)過濾的作用，一般用聚醚砜或聚丙烯材質(zhì)，孔徑可選擇 0.6 m、0.45 m 或 0.2 m。末端的膜過濾器比較昂貴，一般使用最大過濾截留率的膜過濾器來達(dá)到最終過濾的效果，一般用聚醚砜材質(zhì)，孔徑可選擇 0.2 m 或 0.1 m。

3.2 除菌過濾器的使用

從產(chǎn)品方面考慮，藥液的無菌過濾應(yīng)關(guān)注如下注意項：（1）過濾最好采用層級過濾，可避免終端過濾器微生物數(shù)量太多，出現(xiàn)漏過的情況。（2）最好不要采用超濾膜除菌，其不能達(dá)到除菌的要求。（3）在選取濾芯的時候，應(yīng)充分考慮濾芯的標(biāo)示規(guī)格，是否為絕對孔徑的除菌過濾；在濾芯正式投入使用前，應(yīng)進(jìn)行除菌過濾濾芯的微生物挑戰(zhàn)性試驗；還要對濾芯的清洗、保存、滅菌等進(jìn)行驗證。避免重復(fù)使用有可能引起熱原和微生物污染；更為重要的是，如采用除菌過濾進(jìn)行無菌處理，應(yīng)盡可能的采用多道濾芯，可降低濾芯出現(xiàn)破裂而造成微生物污染的風(fēng)險等。

每批使用后，除菌級過濾器通常應(yīng)當(dāng)丟棄，如果選擇重復(fù)使用液體除菌級過濾器進(jìn)行藥品生產(chǎn)，需要進(jìn)行驗證，但該驗證相當(dāng)復(fù)雜，通常主要包括以下幾點：

（1）重復(fù)使用的工藝和方式。

（2）需要模擬重復(fù)使用的最差條件建立驗證參數(shù)。

（3）在最差條件參數(shù)下，進(jìn)行完整性檢測并選擇過濾器批次和數(shù)量進(jìn)行細(xì)菌截留測試，還需進(jìn)行溶出物檢測，并評估是否要進(jìn)行析出物檢測。

（4）需要證明重復(fù)使用時，不同批次間對過濾器清洗的方法和清潔效果不會影響藥品質(zhì)量。

重復(fù)使用的打褶濾芯損壞的根本原因在于其化學(xué)降解，局部的化學(xué)損壞和褶型頂端變薄通常是因為流體在膜的頂端富集產(chǎn)生腐蝕，并在蒸汽條件下使這種作用加劇。重復(fù)使用的過濾器雖然也能顯示出高度的細(xì)菌截留能力，但不能再符合100%的缺陷假單胞菌的截留率，并且使用標(biāo)準(zhǔn)的過濾器完整性測試不能檢測出重復(fù)使用中過濾器的損壞。

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