靶向表皮生長(zhǎng)因子受體藥物治療肝癌的研究進(jìn)展

【摘要】由于肝癌起病隱匿，絕大部分患者確診時(shí)已屬于肝癌晚期，手術(shù)切除率低，故復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。表皮生長(zhǎng)因子受體在肝癌細(xì)胞中高表達(dá)，其高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。如今，已有多個(gè)針對(duì)這些潛在的治療靶點(diǎn)的靶向治療藥物被開發(fā)出來，且在臨床應(yīng)用中取得了良好的效果。本文把當(dāng)今臨床上常用靶向表皮生長(zhǎng)因子受體治療肝癌的藥物研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】肝癌；靶向；表皮生長(zhǎng)因子受體；研究進(jìn)展

doi：10.3969j.issn.1004-7484（x.2013.10.826文章編號(hào)：1004-7484（2013-10-6251-01

具有抗血管形成的靶向藥物目前認(rèn)為對(duì)晚期肝癌（肝細(xì)胞癌具有顯著的臨床療效。近年來靶向EGFR藥物已成為腫瘤治療的新熱點(diǎn)，其抑制劑則是最受關(guān)注的領(lǐng)域之一^[1]。表皮生長(zhǎng)因子受體高表達(dá)于多種惡性腫瘤，且EGFR高表達(dá)的惡性腫瘤患者預(yù)后不良。肝細(xì)胞肝癌具有很強(qiáng)的血管再生能力，包括有很高的EGFR濃度及微血管密度，因此，EGFR信號(hào)通路是治療的主要依據(jù)和靶點(diǎn)，故探討靶向EGFR成為肝癌治療研究的熱點(diǎn)^[2]。目前靶向EGFR治療肝癌的藥物常見有兩類：一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體。

1受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼及CI-1033、凡德他尼等

1.1吉非替尼吉非替尼在肝癌治療中通過在G1S檢驗(yàn)點(diǎn)中發(fā)揮作用從而抑制腫瘤細(xì)胞增生同時(shí)誘發(fā)凋亡^[3]。研究表明吉非替尼可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。前期的研究已表明吉非替尼能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡^[4]。盡管吉非替尼的體外研究證明其能阻斷EGFR活性從而推斷其抗腫瘤作用。但是在一項(xiàng)31例的原發(fā)性肝癌晚期患者的使用中其二期的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：完全緩解的患者為0例，部分緩解的患者為1例，故認(rèn)為吉非替尼單一用藥治療晚期肝癌無效。國(guó)內(nèi)有學(xué)者^[5]曾進(jìn)行吉非替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期肝細(xì)胞癌的療效觀察，療效并沒有預(yù)想的理想，但是研究人員發(fā)現(xiàn)吉非替尼聯(lián)合卡培他濱在實(shí)驗(yàn)肝細(xì)胞肝癌者中的耐受性非常好，沒3級(jí)以上的血液學(xué)毒性反應(yīng)。目前聯(lián)合用藥是吉非替尼下一步研究的方向。

1.2厄洛替尼厄洛替尼作用機(jī)制是在細(xì)胞內(nèi)與底物競(jìng)爭(zhēng)，抑制EGFR—TK磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其調(diào)亡。韋瑋^[6]通過研究西妥昔單抗聯(lián)合厄洛替尼對(duì)人肝癌細(xì)胞的體外抑制作用，結(jié)果顯示：?jiǎn)嗡幎蚵逄婺釋?duì)HepG2、Bel7402細(xì)胞增殖的抑制作用亦呈時(shí)間和濃度依賴性，厄洛替尼與西妥昔單抗聯(lián)合作用于HepG2、Bel7402細(xì)胞所體現(xiàn)出的抑制細(xì)胞增殖作用優(yōu)于單獨(dú)用藥。

1.3拉帕替尼拉帕替尼可阻斷EGFR和HER2下游區(qū)發(fā)信號(hào)途徑，通過抑制受體自磷酸化作用，對(duì)HER2過度表達(dá)的癌細(xì)胞起作用。Ramanatha等^[7]把拉帕替尼對(duì)肝癌的治療作用進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，無進(jìn)展生存期為2.3個(gè)月，中位生存期為6.2個(gè)月；而且在其臨床副作用方面拉帕替尼的副作用較傳統(tǒng)化療藥物小。拉帕替尼能同時(shí)用于存在異常表達(dá)的EGRF和HER2兩種生子因子受體的多種腫瘤，因此拉帕替尼在癌癥治療領(lǐng)域中的積極潛在價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究和討論。

1.4CI-1033CI-1033是HER-2、EGFR和ErbB-4的不可逆抑制物。臨床試驗(yàn)中本產(chǎn)品通過對(duì)88例患有晚期實(shí)體瘤療效顯示，CI-1033其對(duì)erbB族酪氨酸激酶的4個(gè)成員都有不可逆的抑制作用，所以CI-1033可能具有更好治療肝癌的潛能^[8]。

1.5凡德他尼凡德他尼同時(shí)做用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性地抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸蘇氨酸激酶，即主要具有抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2和中等的抗EGFR活性的特點(diǎn)。VEGFR-2在腫瘤的血管發(fā)生過程中起著重要作用，它的過度表達(dá)提示不良預(yù)后。臨床前研究表明，即使對(duì)第一代TKIs耐藥的腫瘤模型，Z6474仍有抗瘤活性。

2作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體（Ab，包括西妥昔單抗、尼妥珠單抗、帕尼單抗、及馬妥珠單抗等

2.1西妥昔單抗是一種針對(duì)EGFR胞外部分的單克隆抗體，機(jī)制通過競(jìng)爭(zhēng)EGFR分子上的特殊結(jié)合位點(diǎn)，阻斷配體對(duì)受體的激動(dòng)作用，并通過EGFR的內(nèi)吞、失活，下調(diào)其在胞膜的表達(dá)水平。同時(shí)還可激活抗體依賴的細(xì)胞毒作用起到細(xì)胞殺傷效應(yīng)^[9]。目前韓春蕃^[1]通過臨床試驗(yàn)研究IGF-IR信號(hào)通路在西妥昔單抗抗HepG2細(xì)胞增殖中的作用，結(jié)果顯示aIR3可協(xié)同西妥昔單抗對(duì)HepG2細(xì)胞的增殖抑制作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IGF可拮抗西妥昔單抗對(duì)HepG2細(xì)胞的增殖抑制作用。

2.2尼妥珠單抗尼妥珠單抗能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性配體與EGFR的結(jié)合，阻斷由EGFR介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。研究表明尼妥珠單抗具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖及促進(jìn)其凋亡作用，并通過抑制腫瘤血管生成來提高放化療敏感性。凌華毓^[10]通過臨床試驗(yàn)得出h-R3與EPI聯(lián)用對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制呈相加作用，而且可使EPI對(duì)HepG2細(xì)胞促凋亡的作用得到提高；這一試驗(yàn)結(jié)果為未來h-R3應(yīng)用于肝癌治療的臨床試驗(yàn)提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.3帕尼單抗帕尼單抗是第一個(gè)全人源單克隆治療性抗體，其機(jī)制為選擇性地與腫瘤細(xì)胞表面EGFR特異性結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤的效果。帕尼單抗對(duì)EGFR陽性腫瘤均有一定的療效^[11]，帕尼單抗的療效與腫瘤細(xì)胞表面EGFR表達(dá)狀況有關(guān)，對(duì)于EGFR越高表達(dá)的腫瘤療效越好，而對(duì)EGFR越低表達(dá)的腫瘤療效越差。值得注意的是，目前免疫組化分析不能完全反映腫瘤細(xì)胞表面EGFR的表達(dá)情況。作為第一個(gè)高親和的全人治療性單克隆抗體，帕尼單抗具備全人源性和治療性雙重優(yōu)點(diǎn)，所以帕尼單抗在未來放射免疫治療和放射免疫顯像方面也許具有良好的應(yīng)用前景。

2.4馬妥珠單抗馬妥珠單抗屬完全人源化的EGFR的IgG1單抗，通過高特異性和高親和性的阻斷EGFR與EGF的結(jié)合，從而阻斷EGFR下游信號(hào)通道。在EGFR（+的實(shí)體瘤的腫瘤治療中的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果示：顯效率達(dá)23%，穩(wěn)定率達(dá)27%，患者易耐受，進(jìn)一步的研究尚在進(jìn)行之中。

綜上所述，目前靶向EGFR治療肝癌的藥物研究進(jìn)展已取得了一定得成果，西妥昔單抗、帕尼單抗和馬妥珠單抗是迄今靶向抑制EGFR最有治療前景的藥物，第二代EGFRTKIs在臨床I和Ⅱ試驗(yàn)的結(jié)果是非常有吸引力的?？贵w治療的優(yōu)勢(shì)在于：抗體對(duì)靶抗原有高度的特異性和親和力；可連接多種不同的效應(yīng)物質(zhì)從而增強(qiáng)療效；用基因工程方法在生產(chǎn)、改造、制備更加方便；抗體治療腫瘤可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療的不足，目前，雖然各種抗體在治療肝癌方面還處在研究試用階段，但其應(yīng)用成效已顯露出誘人的前景。同時(shí)抗體治療存在的不良反應(yīng)、半壽期、分子量和與組織穿透力等棘手的問題，不同抗體治療方法的確切療效還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。相信隨著這些問題的逐步解決，抗體治療肝癌將實(shí)現(xiàn)大步的跨越。另外聯(lián)合用藥的療效也是以后研究的一個(gè)方向。

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