心血管疾病中曲美他嗪臨床應(yīng)用特點探析

【摘要】心血管疾病已經(jīng)成為威脅人們健康及生命的主要疾病之一。曲美他嗪（TZ是一種有效的、耐受良好的新型抗心肌缺血藥物，屬哌嗪類衍生物，能夠改善患者的運動耐量，對缺血心肌幾乎都有一定的保護作用，且不影響血流動力學(xué)，在臨床上得以廣泛應(yīng)用。近年研究發(fā)現(xiàn)，TZ具有改善心衰（HF患者心肌能量代謝，減少炎癥細胞因子，改善左心室（LV的舒張和收縮功能等作用，越來越多的研究者將目光聚焦在TZ的藥理作用機制及其臨床應(yīng)用特點上。本文擬在已有研究的基礎(chǔ)上，對TZ的文獻資料進行回顧，探討TZ在心血管疾病中的藥理作用機制、臨床應(yīng)用情況、不良反應(yīng)等方面內(nèi)容，旨在為心血管疾病的藥物治療提供一條新途徑，提高臨床治療水平。

【關(guān)鍵詞】曲美他嗪；心血管疾病；心肌保護；心絞痛；不良反應(yīng)；臨床應(yīng)用特點

doi：10.3969j.issn.1004-7484（x.2013.10.002文章編號：1004-7484（2013-10-5551-02

心血管疾病已經(jīng)成為威脅人們健康及生命的主要疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，我國每年因心血管疾病死亡的人數(shù)約為300萬人，且隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展及人口老齡化的加快，其發(fā)病率及死亡率均呈逐年升高趨勢^[1]。加強對心血管疾病的臨床治療與預(yù)防控制，成為了領(lǐng)域內(nèi)近年關(guān)注的熱點問題。曲美他嗪（TZ是一種有效的、耐受良好的新型抗心肌缺血藥物，屬哌嗪類衍生物^[2]，能夠改善患者的運動耐量，對缺血心肌幾乎都有一定的保護作用，且不影響血流動力學(xué)，在臨床上得以廣泛應(yīng)用。近年研究發(fā)現(xiàn)，TZ具有改善心衰（HF患者心肌能量代謝，減少炎癥細胞因子，改善左心室（LV的舒張和收縮功能等作用^[3]，越來越多的研究者將目光聚焦在TZ的藥理作用機制及其臨床應(yīng)用特點上。本文擬在已有研究的基礎(chǔ)上，對TZ的文獻資料進行回顧，探討TZ在心血管疾病中的藥理作用機制、臨床應(yīng)用情況、不良反應(yīng)等方面內(nèi)容，旨在為心血管疾病的藥物治療提供一條新途徑，提高臨床治療水平。

1TZ的藥理作用機制

1.1調(diào)節(jié)心肌細胞代謝正常情況下，機體心肌能量主要來源于葡萄糖與脂肪酸氧化的代謝。葡萄糖無氧酵解所產(chǎn)生的三磷酸腺苷（ATP（約5%-10%具有平衡離子的重要作用^[3-4]；而脂肪酸氧化代謝產(chǎn)生等量ATP的效率比糖代謝低，當(dāng)其代謝增強時，糖氧化受阻，耗氧量增多，糖酵解產(chǎn)物累積，使得ATP被大量消耗，細胞內(nèi)pH值降低，使細胞內(nèi)環(huán)境呈酸化改變，而清除這些代謝廢物不但消耗大量ATP，還使下降，酸化加重，造成尿鈣（Ca2+異常、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡。當(dāng)人體心肌缺血時，血循環(huán)中來自脂質(zhì)代謝的脂肪酸水平升高，脂肪酸氧化代謝增強，葡萄糖代謝受阻，二磷酸腺苷（AP氧化磷酸化及ATP分解的速率失衡，使得心肌收縮力降低，心肌功能與結(jié)構(gòu)受損^[4]。因此，治療心肌缺血的關(guān)鍵在于降低脂肪酸氧化，提高糖代謝。

TZ可通過激活丙酮酸脫氫酶（PC或抑制內(nèi)毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)運酶-1（CPT-1，從而抑制脂肪酸合成或促進其氧化磷酸化，促進糖代謝，提高Ca2+通透性，達到調(diào)節(jié)細胞尤其是心肌細胞代謝的目的。ody等^[5]人對兔心肌組織葡萄糖的代謝率（rGU進行研究后發(fā)現(xiàn)，冠脈結(jié)扎前予以TZ口服，實驗兔的無缺血區(qū)心肌組織和缺血周邊心肌組織的rGU均顯著升高?？梢姡琓Z具有調(diào)節(jié)心肌細胞代謝，減少心肌耗氧，提高代謝能量產(chǎn)生效率。

1.2維持Ca2+平衡在心肌細胞中，線粒體具有合成ATP與維持Ca2+平衡的重要作用。在正常生理情況下，TZ能引起動作H+電化學(xué)梯平臺期下移，提高線粒體內(nèi)Ca2+通透性，提高心肌細的代謝效率。在心肌細胞缺氧的條件下，Ca2+超負會導(dǎo)致線粒體腫脹與氧化磷酸化功能下降。大量臨床實驗室結(jié)果表明^[6]，TZ能與可通透性蛋白相結(jié)合，使之失活，從而抑制由Ca2+超負引起的線粒體腫脹。

1.3提高缺氧耐受力完整的心肌細胞膜與肌漿網(wǎng)是維持組織細胞功能的關(guān)鍵。在機體缺氧或再灌注等狀況時，會破壞心肌細胞膜與肌漿網(wǎng)的完整性。Ruiz-meana等^[7]對培養(yǎng)的心肌細胞預(yù)先予以TZ，發(fā)現(xiàn)在心肌缺氧條件下，在缺氧狀態(tài)下，較未使用TZ的心肌細胞，使用TZ的心肌細胞的乳酸脫氫酶（LH滲出量明顯降低。Fantin等^[7]研究認(rèn)為TZ能提高心肌組織對缺氧的耐受力，起作用機制與脂類代謝的改變相關(guān)。Scntex等^[8]指出，TZ可改善組織的磷脂代謝，提高3-肌醇的利用效率，催化磷脂轉(zhuǎn)換率，從而在缺氧狀態(tài)下也能維持細胞膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定狀態(tài)。

1.4清除氧自由基迄今大量的研究證實^[8]，機體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生過多，或清除功能減退參與了動脈粥樣硬化、腦細胞衰老、組織缺血再灌注損傷等諸多疾病的發(fā)生、進展及惡化。aupon等^[9]在離體大鼠心臟再灌注液中混入TZ，發(fā)現(xiàn)其再灌注區(qū)氧自由基濃度明顯下降，下降幅度約為20%。Guarniri等^[9]采用酶學(xué)實驗和化學(xué)熒光法發(fā)現(xiàn)，TZ可抑制機體黃嘌呤過氧化酶催化氧自由基的產(chǎn)生。

1.5調(diào)節(jié)細胞pH值細胞pH值的穩(wěn)定狀態(tài)是維持細胞代謝正常的關(guān)鍵。在組織細胞缺氧狀態(tài)下，隨著細胞pH值升高，酸化加深，直接損害細胞功能。臨床實驗表明^[7-9]，TZ具有調(diào)節(jié)心肌細胞內(nèi)pH值的作用，提高酸的緩沖能力（提高幅度達55%-65%，從而減緩細胞內(nèi)酸化。這種調(diào)節(jié)作用與TZ的使用劑量有關(guān)。正常情況下，給予TZ2-3h，細胞內(nèi)的酸將得以明顯降低。

2TZ在心血管疾病中的臨床應(yīng)用

2.1心絞痛冠心病心絞痛（CH-AP是中老年人常見心血管疾病之一，是指冠狀動脈粥樣硬化狹窄或在此基礎(chǔ)上血栓形成、痙攣導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。合理應(yīng)用藥物治療可有效緩解CH-AP患者的心絞痛癥狀，改善預(yù)后。

研究發(fā)現(xiàn)，單用或連用TZ均能起到延長心絞痛發(fā)作時間，減少發(fā)作次數(shù)，改善左心室收縮功能，增加心臟耐氧量等重要作用。鄭曉華等^[10]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上對穩(wěn)定型勞力性心絞痛患者予以口服TZ20mg，3次d，持續(xù)14d，發(fā)現(xiàn)患者的運動誘發(fā)心絞痛發(fā)作所需時間、運動后ST段下降≥1mm所需時間均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05；且心電圖ST段下移、T波倒置、24h缺血總負荷變化亦明顯優(yōu)于對照組（P<0.05或P<0.01，這提示TZ能夠增加穩(wěn)定性心絞痛患者的運動耐量，減少心絞痛發(fā)作頻率。另外，國內(nèi)外大量研究證實^[11-14]，應(yīng)用TZ不引起或引起最小的血流動力學(xué)的改變，對心功能不會產(chǎn)生不良影響。目前，TZ已經(jīng)作為基層醫(yī)院心血管內(nèi)科一種安全、有效的藥物被廣泛應(yīng)用，且聯(lián)用效果優(yōu)于單用效果。

2.2心肌梗死心肌梗死是一種臨床常見的胸痛病癥，是由于冠狀動脈粥樣硬化及粥樣斑塊、出血、血栓發(fā)生冠狀動脈血供急劇減少或中斷而引起的局部心肌的缺血性壞死^[15]。早期突出癥狀為疼痛，可伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐、高體溫、心律失常、白細胞計數(shù)與血沉增高、甚至心力衰竭等癥，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量甚至生命安全。

大量動物實驗與臨床實驗均證實^[16]，心肌梗死時心肌細胞不僅有壞死，還存在凋亡。TZ作為一種新型抗氧化效應(yīng)的代謝類藥物，可通過抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用率，改善心肌細胞代謝，從而保護心肌。沈?qū)?sup>[17]對45例急性心肌梗死溶栓患者入院后即給予TZ荷劑量口服，結(jié)果表明TZ組再灌注后ST段抬高幅度及心肌酶CK和CK-B的峰值濃度、峰值時間和恢復(fù)正常時間均明顯低于對照組（P<0.05。提示TZ可減輕急性心肌梗死溶栓患者再灌注損傷，改善其左心室收縮功能和運動耐量，且對血壓、心率無明顯影響。潘偉彪等^[18]對急性心肌梗死患者分為曲美他嗪治療組及空白對照組，結(jié)果表明，治療組在梗死7d后心電圖QRS分值與治療前差異無顯著意義（P>0.05，但30d后QRS分值明顯低于治療前（P<0.05。提示TZ能顯著限制并縮小心肌梗死面積。諸多臨床實踐均表明，TZ可減少急性心肌梗死再灌注損傷或梗死面積，利用梗死后心臟重塑，具有十分重要的臨床應(yīng)用價值。

2.3慢性心力衰竭慢性心力衰竭（CHF也稱慢性心功能不全，是大多器質(zhì)性心臟病不可避免的晚期病理結(jié)果，屬于各種心臟病的危重階段，臨床特征主要表現(xiàn)為肺郁血所導(dǎo)致的左心衰竭與體循環(huán)靜脈郁血所導(dǎo)致的右心衰竭癥狀及體征^[19]。其發(fā)病率高，預(yù)后差，治療復(fù)雜難度較高。臨床上對心功能Ⅲ級患者治療主要以口服或注射利尿藥物為主，對Ⅳ級患者則多采用血管擴張藥、利尿藥、強心藥及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI聯(lián)用。

楊金蘭^[20]在對慢性心力衰竭患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用TZ20mg次，3次d，連續(xù)服用4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者左室射血分?jǐn)?shù)及左室短軸縮短率均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意（P<0.05。證實TZ在提高心臟收縮能力，改善心臟功能方面的重要作用。研究也發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用TZ治療CHF，可有效下調(diào)患者血清中BNF、IL-6的表達，且無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。近期的動物實驗指出^[21-22]，對心力衰竭大鼠給予TZ8周后，大鼠а腎上腺素能受體及β腎上腺素能受體均明顯提高（分別為54%、30%，而對照組的受體密度則無明顯變化，說明TZ具有增加心肌腎上腺素能受體敏感性，維持細胞膜平衡的作用，利于心衰的防治。

2.4糖尿病伴缺血性心肌病糖尿病心肌病（C是糖尿?。ǔＲ姷穆圆l(fā)癥之一，是指患者由于糖、蛋白質(zhì)、脂類等能量代謝紊亂，使得人體內(nèi)鈣超負荷，心肌電發(fā)生生理改變，局部激素被激活，肌球蛋白同工酶發(fā)生變化，這些因素相互作用，導(dǎo)致心臟收縮功能與舒張功能障礙，誘發(fā)心肌病。

張帆等^[23]對Sprague-awley雄性大鼠給予TZ7.5mg（kg.d灌胃，每日2次，持續(xù)8周，發(fā)現(xiàn)TZ組大鼠的心肌羥脯氨酸水平（Hyp、心肌間質(zhì)膠原容積百分?jǐn)?shù)（ICVF均明顯優(yōu)于等量蒸餾水灌胃組，差異有統(tǒng)計學(xué)意（P<0.05。提示TZ可抑制C大鼠心肌細胞纖維化的作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)^[24]，TZ能夠減少p53、Bax的表達，增加Bcl-2的表達，從而抑制心肌細胞凋亡指數(shù)。

3TZ的不良反應(yīng)

迄今為止的臨床實驗及應(yīng)用實踐尚未發(fā)現(xiàn)TZ在心血管疾病中明顯不良反應(yīng)^[25]，偶見消化道癥狀，以及乏力、眩暈、肌痙攣、便秘等輕微癥狀，患者多能耐受。有報道指出^[26]，TZ有誘發(fā)帕金森綜合征錐體外系不良反應(yīng)的危險，老年患者發(fā)生幾率較高。但屬個案，且相關(guān)機制還有待進一步研究證實。

4展望

TZ在治療心血管疾病中的臨床效果已經(jīng)得到證實，其詳盡的藥理作用機制還需深入闡明探討，其對心血管疾病的長期預(yù)后作用，在心律失常、心肌炎等疾病中的有效性和安全性尚缺少研究資料，臨床應(yīng)用過程中還需進一步積累經(jīng)驗，但TZ作為心血管疾病中頗具應(yīng)用前景的新型藥物毋庸置疑。

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