甘氨雙唑鈉聯(lián)合小劑量順鉑對非小細(xì)胞肺癌放療增敏作用的療效分析

[摘要] 目的 研究甘氨雙唑鈉（CMNa）聯(lián)合小劑量順鉑（cisplatinum）對Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌（ NSCLC ）放射治療的療效和不良反應(yīng)。 方法 75例病理確診的Ⅲ期NSCLC患者經(jīng)化療一個療程后隨機(jī)分為三組，均采用三維適形放療，分別輔以甘氨雙唑鈉聯(lián)合小劑量順鉑、單純甘氨雙唑鈉以及單純小劑量順鉑。治療完成后評價近期療效、生存期及毒副反應(yīng)。 結(jié)果 甘氨雙唑鈉+順鉑組的總有效率（CR+PR）和完全緩解率（CR）明顯高于甘氨雙唑鈉組和順鉑組。而三組的平均生存期、1/2年生存率及主要毒副反應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。 結(jié)論 甘氨雙唑鈉聯(lián)合順鉑合并放療可明顯提高Ⅲ期NSCLC患者的近期療效，遠(yuǎn)期療效有升高趨勢，但不明顯。毒副作用可耐受，無明顯增加。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌；放射療法；甘氨雙唑鈉；順鉑；放射增敏

[中圖分類號] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）34-0158-03

Clinical study of radiosensitivity on non-small cell lung cancer by CMNa and Cisplatinum

LIAO Xiaofang ZHENG Qinhong ZHENG Xiaozhen HE Huijuan ZHOU Zhengshi XU Wansu

Radiotherapy Department，Zhejiang University of Chinese Medicine Affiliated Center Hospital， Quzhou 324000，China

[Abstract] Objective To observe the effects and adverse reactions of radiosensilizer sodium glycididazole （CMNa） and Cisplatinum for non-small cell lung carcinoma （NSCLC）. Methods Seventy-five patients pathologically diagnosed as Ⅲ NSCLC divided into three groups randomly and performed 3DCRT after one course of chemotherapy treated. These 3 groups treated CMNa combined with cisplatinum， only treated cisplatinum 800 and only treated cisplatinum respectively， then were evaluated the clinical effects， survival time and toxicity reaction. Results Compared with the other two groups， the patients in the CMNa and Cis group had a higher total effective rate （CR+PR） and complete remission rate（CR） with statistically significant differences. And no obvious differences was found in 1 year and 2 years survival rate as well as toxicity， side effect and early radioreaction between these 3 groups. Conclusion Administration of CMNa and Cis could enhance the radiosensitivity of Ⅲ-NSCLC remarkably in short term and noteless in the long term without obvious side effect.

[Key words] Non-small cell lung cancer； Radiotherapy； CMNa； Cisplatinum； Radiosensitivity

目前，Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的放療效果仍不理想，其腫瘤中心乏氧細(xì)胞對放射性抗拒，逃避放射線的殺死，最終成為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源，因而如何提高Ⅲ期肺癌的放射敏感性是腫瘤放療界的熱點課題。

在國內(nèi)外放療增敏劑的研究中，順鉑（Cis）是一種常見的放療增敏劑，但有很多腫瘤細(xì)胞株存在順鉑耐受。而我國自行開發(fā)的新型硝基咪唑類化合物甘氨雙唑鈉（CMNa）存在較好的放射增敏作用，同時發(fā)現(xiàn)它與順鉑對腫瘤放療增敏的作用機(jī)制是不同的，這就提示我們兩者的聯(lián)合使用是否能更有效地提高放療療效。本文以Ⅲ期NSCLC患者為研究對象，考察CMNa聯(lián)合使用順鉑對患者的短期療效、生存期及相應(yīng)毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2007年6月～2010年1月收治的經(jīng)檢查確診為Ⅲ期 NSCLC患者75例。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①經(jīng)纖維支氣管鏡活檢病理組織學(xué)檢查確診的ⅢA或干性ⅢB的NSCLC（濕性T4除外）。②年齡18～65歲，一般情況ECOG PS<2，最近6個月體重減輕<10%。③有近期的胸部CT增強(qiáng)，有可測量的病灶。④既往未接受過放化療及抗癌藥物治療史。⑤無主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝腎功、心電圖等基本正常，無放化療禁忌。⑥采用CT平掃及增強(qiáng)檢查進(jìn)行分期（1997年國際抗癌聯(lián)盟UICC標(biāo)準(zhǔn)）。75例患者中男45例，女30例；年齡34～65歲，平均52歲；病理分型：肺鱗癌53例，腺癌22例，ⅢA期53例，ⅢB期22例。將患者隨機(jī)分為甘氨雙唑鈉+順鉑組、甘氨雙唑鈉組及順鉑組，每組25例。三組患者在性別、年齡、病理分型、分期、Kamofsk評分及合并疾病等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

首先采用艾素80 mg/m2+順鉑70 mg/m2化療一個療程后休息1～2周，然后隨機(jī)進(jìn)入放射治療，三維適形調(diào)強(qiáng)放療按中科院腫瘤醫(yī)院靶區(qū)勾畫規(guī)范化靶區(qū)100%PTV接受>90%的劑量，雙肺V20<30%，脊髓<45Gy、總劑量60～68 Gy之間。三組分別輔以放射增敏藥物，甘氨雙唑鈉+順鉑組：甘氨雙唑鈉800 mg/m2，每周3次，聯(lián)合放療日小劑量順鉑6 mg/m2；甘氨雙唑鈉組：甘氨雙唑鈉800 mg/m2，每周3次；順鉑組：放療日小劑量順鉑6 mg/m2。放療結(jié)束時，視患者情況及毒副反應(yīng)決定鞏固化療（艾素80 mg/m2+順鉑70 mg/m2方案2～3個療程）。治療結(jié)束后開始隨訪，每2個月隨訪一次，至少隨訪兩年。

1.3 療效判定及毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照實體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），有效為（CR+PR）。三組病例均在治療完成后4周評價療效，與治療前及治療后4周胸部CT進(jìn)行對比分析。生存期計算：從治療開始第1天計算至死亡或末次隨診日期。毒副反應(yīng)按WHO急性不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)和RTOG標(biāo)準(zhǔn)來評價放射性肺炎、放射性食管炎、心臟損傷、胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制的發(fā)生率。毒性反應(yīng)分級為0～Ⅳ度[1，2]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析， 計數(shù)資料采用百分率表示，三組間對比采用R×C表資料的χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。生存期從治療開始計算，運用Kaplan-Meier法計算。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

兩組患者均能按計劃完成治療。甘氨雙唑鈉+順鉑組（CMNa+Cis）總有效率為（CR+PR） 88%，完全緩解率（CR）為36%；順鉑組（Cis）總有效率68%，完全緩解率為20.0%；甘氨雙唑鈉組（CMNa）總有效率32%，完全緩解率為8%。三組間總有效率比較，χ2=17.211，P<0.01，三組療法的總有效率結(jié)果存在不同，其中CMNa+Cis組的總有效率和完全緩解率明顯高于CMNa組和Cis組；三組間完全緩解率比較，χ2=5.879，P=0.05，三組療法的完全緩解率亦存在不同，其中CMNa+Cis組的完全緩解率高于CMNa組和Cis組。見表1。

表1 三組患者的近期療效[n（%）]

2.2 生存期

至隨訪截止日期，因腫瘤死亡者為完全數(shù)據(jù)，其余為截尾數(shù)據(jù)。所有患者均隨訪至2013年2月，其中CMNa+Cis組及CMNa組各有1例失訪，隨訪率97.3%，失訪按死亡計算。CMNa+Cis組1、2年生存率分別為76%、52%，CMNa組1、2年生存率分別為72%、44%，Cis組1、2年生存率分別為72%、40%，三組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。平均生存期：CMNa+Cis組（20.6個月）、CMNa組（20.4個月），Cis組（20.5個月），三組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 毒性反應(yīng)

三組患者的放射性食管炎、放射性肺炎、放射性心毒性、消化道反應(yīng)及骨髓抑制的Ⅰ～Ⅳ級毒副反應(yīng)均無明顯差異（P均>0.05），說明同時聯(lián)合使用放射治療增敏劑甘氨雙唑鈉與順鉑，相比單獨聯(lián)用甘氨雙唑鈉或順鉑增敏劑并未增加放療的毒副反應(yīng)。見表2。

表2 三組患者的毒性反應(yīng)[n（%）]

3 討論

Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的治療至今尚不理想，單純放療5年生存率只有5%左右，單純化療5年生存率只有0～3%，治療失敗原因多數(shù)是由于局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。放射治療無法控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已有資料證實肺癌的微小轉(zhuǎn)移在Ⅲ期NSCLC患者的淋巴結(jié)、骨髓、血液中的檢出率為31%～100%，顯著高于Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC[3]。有報道稱Ⅲ期NSCLC單純放療后局部未控和復(fù)發(fā)的幾率高達(dá)60%～80%，主要原因是實體瘤含有乏氧細(xì)胞。乏氧細(xì)胞的放射敏感性只有含氧細(xì)胞的1/3，對放射線的耐受性比有氧細(xì)胞強(qiáng)，因此，在常規(guī)放射治療時，這部分細(xì)胞不能被有效殺死，成為腫瘤治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源[4]。因此，如何解決乏氧細(xì)胞對放射的抗拒，增加放射敏感性，成為提高其療效的重要途徑，同樣也是目前國內(nèi)外研究的熱點問題。放射增敏劑可提高腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，提高放射線對腫瘤細(xì)胞的殺死率，增強(qiáng)放療的療效。理想的放射增敏劑應(yīng)可以顯著增加放療療效，對正常組織沒有或很少有毒副反應(yīng)，目前臨床上使用的主要有：（1）合成藥物：①硝基咪唑類，如沙鈉唑和尼莫唑及新型硝基咪唑類化合物甘氨雙唑鈉（CMNa）；②其他合成藥物：鵝去氧膽酸衍生物HS-1200。（2）分子靶向藥物：①表皮生長因子受體抑制劑；②環(huán)氧化酶抑制劑。（3）化療藥物：如順鉑、長春瑞濱等。

甘氨雙唑鈉（CMNa）是我國研制的一種新型硝基咪唑類放射增敏劑，它可以提高腫瘤乏氧細(xì)胞對放射線的敏感性。多項研究證實它在肺癌、鼻咽癌、食管癌等均有較好的放射增敏作用[5-8]。其可能的作用機(jī)制有：（1） CMNa的親電子作用能夠轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞受損的電子，使損傷固定下來，從而增強(qiáng)放化療效果；（2） CMNa對DNA修復(fù)酶，特別是聚合酶β有抑制作用， 從而抑制腫瘤細(xì)胞中受損DNA分子的修復(fù)以及腫瘤細(xì)胞，特別是乏氧細(xì)胞的潛在致死損傷修復(fù)和亞致死損傷修復(fù)， 進(jìn)而提高放化療對腫瘤細(xì)胞的殺死作用。

化療藥物順鉑是細(xì)胞周期非特異性藥物，順鉑與放射線作用在腫瘤細(xì)胞的不同亞群，能干擾細(xì)胞周期的進(jìn)程，使腫瘤細(xì)胞周期同步化，可使無效的G0期細(xì)胞進(jìn)入增敏周期，有利于放射治療；它還可縮小腫瘤體積，改善腫瘤的微環(huán)境和氧合狀態(tài)，達(dá)到輻射增敏的作用。已有實驗證明順鉑放射增敏對宮頸癌、頭頸部腫瘤及肺癌等均有效[9-12]。

甘氨酸唑鈉和順鉑的增敏作用已被證實，但兩者作用機(jī)制不同，毒副反應(yīng)不同，兩者同時使用是否作用協(xié)同而毒副反應(yīng)不增加，提高放療增敏，在國內(nèi)外研究文獻(xiàn)中均未見報道。本研究聯(lián)合應(yīng)用甘氨酸唑鈉和順鉑觀察其在放射治療Ⅲ期NSCLC的增敏作用，結(jié)果顯示，甘氨雙唑鈉+順鉑組總有效率（CR+PR）為88%，完全緩解率（CR）為36%；順鉑組總有效率為68%，完全緩解率為20%；甘氨雙唑鈉組總有效率為32%，完全緩解率為8%；三組間總有效率有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。平均生存期甘氨雙唑鈉+順鉑組、甘氨雙唑鈉組和順鉑組分別為20.6個月、20.4個月和20.5個月。1、2年生存率三組分別為76%、48%和72%、44%及72%、40%。三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。主要毒副反應(yīng)是放射性肺炎、 放射性食管炎、放射性心毒性、消化道反應(yīng)及骨髓抑制，但三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

甘氨雙唑鈉聯(lián)合順鉑合并放療可明顯提高Ⅲ期NSCLC的近期療效，遠(yuǎn)期療效有升高趨勢，但增高不明顯。患者對毒副作用可耐受，不良反應(yīng)無明顯增加。擴(kuò)大樣本量及增加化療周期能否取得較好的遠(yuǎn)期療效，尚有待于進(jìn)一步臨床研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 周際昌. 實用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M]. 第2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：45-48.

[2] 孫燕. 內(nèi)科腫瘤學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2001： 994-996.

[3] Mohajeri G，Sanei MH，Tabatabaee SA，et al. Micrometastasis in non-small-cell lung cancer： Detection and staging[J]. Ann Thorac Med， 2012，7（3）：149-152.

[4] Lindquist KE，Cranl JD，Kordic K，et al. Selective radiosensitization of hypoxic cells using BCCA621C： A novel hypoxia activated prodrug targeting DNA-dependent protein kinase[J]. Tumor Microenvironment and Therapy，2013，1（2299-1123）：46-55.

[5] Zheng XL，Meng XS，Zhao F，et al. The insitu tumor response to radiosen sitization of a novel ensitizer sodium glycididazole[J]. Jadiat Res Radiat Proces，2000，18（2）：294-295.

[6] 李秋梅，楊洪斌. 甘氨雙唑鈉對復(fù)發(fā)性鼻咽癌再放療增敏作用的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20（9）：1828-1830.

[7] 任維維，李征，米登海，等. 甘氨雙唑鈉對非小細(xì)胞肺癌放射治療增敏作用的Meta分析[J]. 中國肺癌雜志，2012；15（6）： 340-347.

[8] 米登海，任維維，田金徽，等. 甘氨雙唑鈉對食管癌放射治療增敏作用的Meta分析[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12（9）：1122-1128. [9] 陸紅軍，石梅，魏麗春，等. 三維放療聯(lián)合順鉑同期化療局部晚期宮頸癌療效分析[J]. 中華放射腫瘤學(xué)雜志，2011，20（2）：144-148.

[10] Huang H，Huang SY，Chen TT，et al. Cisplatin restores P53 function and enchances the radiosensitivity in HPV16 E6 containing SiHa cells[J]. J Cell Biochem，2004，91（4）：756-765.

[11] Munshi A，Pandey KC，Susheela SP. Concomitant boost radiothera-py with concurrent weekly cisplatin in advanced head and neck cancers：A phaseⅡtrial[J]. Radiother Oncol，2006，78（1）：109-110.

[12] 廖小方，鄭勤紅，何慧娟，等. 每日低劑量順鉑同步放療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[J]. 中華放射腫瘤學(xué)雜志，2006，15（3）：232-233.

（收稿日期：2013-09-24）