IL—6在急性胰腺炎中與肝功能損害的關(guān)系

[摘要] 目的 觀察急性胰腺炎肝損害患者血漿中IL-6、ALT、AST含量變化，探討IL-6在肝損害發(fā)生、發(fā)展中的臨床意義。方法 選取非膽源性急性胰腺炎合并肝功能損害患者71例，按CT分級(jí)分為輕型組、重癥組，健康成人30例做為對(duì)照組。采用放射免疫學(xué)法及化學(xué)發(fā)光法檢測其血漿中IL-6、ALT、AST含量變化，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果 輕型胰腺炎和重型胰腺炎血漿中IL-6、ALT、AST含量檢測值均高于對(duì)照組，重型胰腺炎高于輕型胰腺炎，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 IL-6從加速肝細(xì)胞凋亡，擴(kuò)大肝臟炎癥反應(yīng)，破壞肝血管微循環(huán)等諸多方面導(dǎo)致肝臟功能受損，加重胰腺炎的病情。

[關(guān)鍵詞] 非膽源性急性胰腺炎；肝功能損害；IL-6；ALT；AST

[中圖分類號(hào)] R576 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）34-0150-02

Relationship of IL-6 in the acute pancreatitis with hepatic function damage WANG Jing MENG Xianmei REN Limei

Digestive Department，the Second Hospital Affiliated to Baotou Medical College， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou 014030， China

[Abstract] Objective To observe the content change of IL-6， ALT， AST and to investigate the relationship between IL-6 and the hepatic function damage. Methods Selected 71 cases of non-biliary acute pancreatitis with hepatic lesion patients， according to CT grading divided into the mild acute pancreatitis group（MAP） and severe acute pancreatitis group（SAP）， selected 30 cases of healthy adults as the control group. By using radioimmunoassay and chemiluminescence， tested content changes of IL-6， ALT， AST， then statistical analysis was conducted. Results IL-6， ALT， AST of MAP and SAP plasma IL-6， ALT， AST， were higher than those in the control group， all had statistical significance. Conclusion IL-6 through accelerating hepatic cell apoptosis， expanding inflammation response to damage hepatic microcirculation， aggravate the disease of pancreatitis.

[Key words] Non-biliary acute pancreatitis； Hepatic function damage； IL-6； ALT； AST

肝臟是腹部的過濾器官，胰腺血液回流由門靜脈經(jīng)肝臟代謝處理后進(jìn)入心臟，急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）時(shí)，大量的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)由胰腺產(chǎn)生，隨血流入肝，導(dǎo)致肝臟功能下降；且氧自由基和腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（ILs）、內(nèi)毒素、白三烯（LTs）、前列腺素（PG）、一氧化氮（NO）等大量炎癥性細(xì)胞因子被激活的Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生，并大量釋放，隨之被釋放的細(xì)胞因子，產(chǎn)生炎癥放大效應(yīng)，加重心、肝、肺等多臟器在胰腺炎發(fā)病時(shí)的損害。肝臟細(xì)胞受到上述炎癥細(xì)胞因子的攻擊，使得肝細(xì)胞水腫、損傷細(xì)胞核和細(xì)胞器，線粒體及溶酶體被破壞，改變細(xì)胞膜通透性，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶逸出細(xì)胞，促使血液中谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶增加。故我們研究了細(xì)胞因子IL-6在急性胰腺炎中與AST和ALT的關(guān)系。

1資料與方法

1.1 臨床資料

依據(jù)2007年全國胰腺會(huì)議確定的AP診療指南中的AP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。選擇2010年1月～2012年11月我院治療的非膽源性急性胰腺炎合并肝功能損害患者71例。其中男38例，女33例，年齡29～82歲，平均（51.3±14.2）歲，另選擇來我院體檢的健康成人30例為對(duì)照組。入選的病例均應(yīng)用CT分級(jí)行AP的臨床分級(jí)診斷（胰腺炎輕癥、重癥診斷）。

1.2方法

①入選患者于入院后次日清晨進(jìn)行血常規(guī)、血生化、血?dú)夥治觥⒀虻矸勖?、胸片、心電圖、全腹CT等常規(guī)檢查。確診胰腺炎后24 h抽血測IL-6。②IL-6檢測方法：清晨空腹采集胰腺炎患者及健康對(duì)照組志愿者肘靜脈血2 mL，3500 r/min，離心10 min，通過放射免疫法檢測，儀器和試劑盒為美國亞培公司生產(chǎn)的i2000系列及其原裝試劑盒。

1.3觀察指標(biāo)

觀察MAP組、SAP組及健康對(duì)照組之間IL-6、ALT、AST水平變化情況，并比較分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

各組結(jié)果均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，各組間經(jīng)SNK-q檢驗(yàn)比較，以 P < 0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果顯示MAP組、SAP組血漿中IL-6 、ALT、AST含量檢測值均高于對(duì)照組，且SAP組高于MAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

3 討論

正常生理功能時(shí)，肝臟可見適量的肝細(xì)胞凋亡，一旦肝細(xì)胞凋亡過量，則會(huì)導(dǎo)致肝功能異常。肝臟是代謝的主要器官，含酶量豐富，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的ALT、AST釋放入血，使得血清中二者含量增高，故臨床上常采用ALT、AST的檢測作為反應(yīng)肝損害的指標(biāo)，在正常肝細(xì)胞中，非線粒體中的ALT和線粒體中的AST含量都很低，急性胰腺炎時(shí)，大量炎癥因子損傷肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞膜通透性增高，線粒體破壞，ALT和AST釋放入血，血清ALT與AST酶活性增高，因此本研究選取ALT或AST的異常升高作為檢測肝損害的臨床指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，非膽源性急性胰腺炎合并肝功能損害時(shí)，MAP組血清IL-6、ALT及AST水平明顯高于正常對(duì)照組， SAP患者血清IL-6、ALT及AST水平升高比MAP明顯，說明從疾病初始時(shí)，IL-6就參與了急性胰腺炎的肝細(xì)胞損害過程，具體作用機(jī)制及升高原因如下。

AP早期釋放大量炎癥介質(zhì)、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（IL-1、IL-6、IL-18）等，尤其是肝細(xì)胞TNF-α mRNA轉(zhuǎn)錄水平高度表達(dá)所造成的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)，可能是導(dǎo)致肝功能損害的重要機(jī)制[2]。受內(nèi)毒素、IL-1和TNF-α刺激時(shí)，IL-6可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞。Fas抗原配體被 IL-6及其他相關(guān)因子誘導(dǎo)生成[3]。Fas蛋白屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，N端在膜外，C端在膜內(nèi)，跨膜區(qū)由17個(gè)AA組成，胞內(nèi)區(qū)為145個(gè)AA，其中70個(gè)AA序列保守性強(qiáng)，在細(xì)胞凋亡的過程中發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)的作用，稱為死亡結(jié)構(gòu)域（death domain，DD）。Kupffer細(xì)胞是通過合成包括FasL在內(nèi)的細(xì)胞因子而引起肝損傷的。FasL單獨(dú)作用于肝細(xì)胞能降低肝細(xì)胞活性，明顯增加肝細(xì)胞凋亡數(shù)目，F(xiàn)as抗原配體是Fas天然配體，二者相結(jié)合，可死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物形成，并增加p38促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）的磷酸化和天冬氨酸特異酶切的半胱氨酸蛋白酶3的裂解， MAPK和Caspase-3的信號(hào)途徑被激活，從而啟動(dòng)凋亡系統(tǒng)[4]，加速肝細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡數(shù)量驟加，導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死，引發(fā)肝損害。IL-6和IL-1共同作用，使得B細(xì)胞分化，并產(chǎn)生抗體。IL-1可分為α和β兩種類型，在AP時(shí)，在內(nèi)毒素應(yīng)激下，Kupffer細(xì)胞能產(chǎn)生IL-lβ，黏附分子被IL-1β誘導(dǎo)大量產(chǎn)生，促使中性粒細(xì)胞被激活，并黏附脫顆粒，肝細(xì)胞在IL-1β的刺激下，合成大量細(xì)胞因子，促使中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化因子（CINC）大量生成，使肝細(xì)胞內(nèi)大量積聚中性粒細(xì)胞，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶、氧自由基和蛋白水解酶，造成肝細(xì)胞損傷[5]。IL-1增多與急性胰腺炎時(shí)肝細(xì)胞受損關(guān)系密切，如將Kupffer細(xì)胞活性抑制，使炎癥性細(xì)胞因子IL-1、TNF-α等生成明顯減少，可明顯減輕肝細(xì)胞損害。加速CRP在肝細(xì)胞內(nèi)合成，炎癥反應(yīng)和毒性作用被進(jìn)一步催化和放大，造成肝細(xì)胞的損害[6]。IL-6與TNF-α協(xié)同作用于廣泛的微血管系統(tǒng)，導(dǎo)致肝血管內(nèi)血栓形成，肝組織低灌注、微循環(huán)障礙，引發(fā)肝細(xì)胞廣泛缺血、壞死[7]。IL-6是肝病過程中主要的促炎因子[8]，IL-6可延遲中性粒細(xì)胞凋亡，保持大量PMN的存活及其產(chǎn)生氧自由基的能力。中性粒細(xì)胞及肝臟Kupffer細(xì)胞激活釋放的大量氧自由基（OFR）可使肝細(xì)胞發(fā)生強(qiáng)烈的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，肝細(xì)胞溶酶體、線粒體嚴(yán)重破壞，引起血漿中AST、ALT升高。IL-6可刺激肝細(xì)胞增生分泌膠原；也可促進(jìn)α2-巨球蛋白的表達(dá)，抑制膠原酶活性，減少膠原蛋白降解，使肝臟膠原沉積，促進(jìn)肝纖維化的形成，加重對(duì)肝臟的損害[9]。

綜上所述，IL-6從加速肝細(xì)胞凋亡、擴(kuò)大肝臟炎癥反應(yīng)、破壞肝血管微循環(huán)等諸多方面導(dǎo)致肝臟功能受損，使肝臟對(duì)細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及體內(nèi)毒素的清理能力降低，致病炎癥因子迅速進(jìn)入血循環(huán)，加重其他組織器官的損傷，導(dǎo)致惡性循環(huán)[10]，加重胰腺炎的病情。

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（收稿日期：2013-08-22）