厄洛替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌中的臨床應(yīng)用分析

[摘要]目的 探討厄洛替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的應(yīng)用價值。 方法 選擇晚期NSCLC（腺癌和鱗癌）患者，腺癌和鱗癌患者均分為未治療組、化療組、靶向治療組及化療+靶向治療組。靶向治療服用厄洛替尼。通過生存分析比較各組中位無進(jìn)展生存期（PFS）及中位總生存期（OS）。 結(jié)果 肺腺癌及肺非腺癌各自的四組間，中位PFS、OS均存在統(tǒng)計學(xué)差異，靶向治療組中位PFS、OS均較未治療組的長。肺腺癌患者中，表皮生長因子受體（EGFR）基因突變型組和野生型組的中位OS差別有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 厄洛替尼治療的晚期NSCLC患者中位PFS及OS較未治療者長；厄洛替尼治療的肺腺癌患者，EGFR基因突變型者中位OS較野生型者長。

[關(guān)鍵詞] 厄洛替尼；晚期非小細(xì)胞肺癌；生存分析

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）34-0080-03

Analysis on clinical application of erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer

CHEN Weisong ZHU Dan CHEN Hui LUO Jianfeng YANG Xiguang XU Jilin WANG Linying

Department of Respiratory Medicine，Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province，Jinhua 321000，China

[Abstract] Objective To investigate the application value of erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer. Methods Patients with advanced NSCLC（adenocarcinoma and squamous cell carcinoma） were selected， adenocarcinoma and squamous cell carcinoma patients were all divided into untreated group， chemotherapy group，targeted therapy group and chemotherapy combinated with targeted therapy group，targeted therapy group were taken erlotinib . The median progression-free survival （PFS） and the median overall survival （OS） of each group were compared by survival analysis. Results Among the respective four groups of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma patients，their median PFS and median OS were all statistically different，their targeted therapy groups had longer median PFS and median OS than the untreated groups.Among the patients with lung adenocarcinoma，the epidermal growth factor receptor（EGFR） gene mutations group and wild-type group’s median OS difference was statistically significant. Conclusion Among the patients with advanced NSCLC，the median PFS and the median OS of erlotinib treatment were longer than that with no treatment； Among the patients with lung adenocarcinoma treated by erlotinib，patients with EGFR gene mutations had longer median OS than that with wild-type gene.

[Key words] Erlotinib；Advanced non-small cell lung cancer；Survival analysis

肺癌是目前全世界最致命的惡性腫瘤，且發(fā)病率和病死率一直呈上升趨勢[1]。所有肺癌中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%，且在首次確診的病例中，有 25%～30%為局部晚期，40%～50%已有轉(zhuǎn)移灶[2]。目前含鉑類兩藥聯(lián)合化療仍是NSCLC患者的主要治療手段，但傳統(tǒng)化療對晚期NSCLC患者的療效已進(jìn)入平臺期[3]，患者在化療上的獲益似乎已經(jīng)最大化。隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展和基因水平的研究深入，靶向治療已成為目前肺癌研究和臨床應(yīng)用的熱點。

生物靶向治療藥物厄洛替尼是一種高效、口服、高特異性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth-factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），被FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC治療的EGFR-TKI之一。本研究對通過觀察近期在本院住院治療的98例晚期NSCLC患者，部分單一服用厄洛替尼，對比分析厄洛替尼在晚期NSCLC患者治療中的應(yīng)用價值。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年3月～2013年3月入住我院并經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實的NSCLC患者，所有患者TNM分期在ⅢB期或Ⅳ期，其中ⅢB期71例，Ⅳ期27例?？偣?8例患者納入研究，其中男56例，女42例；年齡35～87歲，中位年齡66.47歲；其中腺癌63例，非腺癌35例；腺癌患者中49例進(jìn)行了表皮生長因子受體（epidermal growth-factor receptor，EGFR）基因突變檢測，非腺癌患者均未進(jìn)行EGFR基因突變檢測。

1.2 方法

98例NSCLC患者分為兩部分，一部分為非腺癌組（本研究中均為鱗癌）35例，其中另一部分為腺癌組63例；均分為未抗腫瘤治療組（未治療組）、化療聯(lián)合或未聯(lián)合放療組（化療組）、單一口服厄洛替尼組（靶向治療組）、口服厄洛替尼+化療聯(lián)合或未聯(lián)合放療組（靶向+化療組）四個組。非腺癌組對應(yīng)各小組有4例、23例、3例、5例，腺癌組對應(yīng)各小組有5例、28例、21例、9例。靶向治療組患者口服厄洛替尼150 mg/d（由羅氏公司生產(chǎn)），持續(xù)服用直至腫瘤進(jìn)展或發(fā)生不能耐受的不良反應(yīng)。所有患者每3個月隨訪1次，且每次入院均進(jìn)行療效及不良反應(yīng)等評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析；Log-Rank分析腺癌和非腺癌四組間的生存曲線差異，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

肺腺癌的四組間中位無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）存在統(tǒng)計學(xué)差別（P = 0.000），未治療組的中位PFS為1.000（95%CI 0.356～1.644），化療組的中位PFS為5.5個月（95%CI 4.724～6.276），靶向治療組的中位PFS為4.5個月（95%CI 2.803～6.197），化療+靶向組的中位PFS為6.5（95%CI 5.824～7.176），如圖1?；熃M和靶向治療組的中位PFS有統(tǒng)計學(xué)差別（P = 0.033）；腺癌四組間中位總生存期（overall survival，OS）亦存在統(tǒng)計學(xué)差別（P = 0.000），未治療組的中位OS為5.000（95%CI 4.123～5.877）。化療組的中位OS為8.5個月（95%CI 7.073～9.927），靶向治療組的中位OS為8個月（95%CI 6.933～9.067），化療+靶向組的中位OS為10個月（95%CI 8.677～11.323），如圖2。由圖1可知，化療組及化療+靶向組的中位PFS均較靶向組的長，由圖2可知，化療+靶向組OS較化療組及靶向組的均長。

圖1腺癌四組PFS生存曲線 圖2 腺癌四組OS生存曲線

肺非腺癌的四組間PFS存在統(tǒng)計學(xué)差別（P=0.000），未治療組的中位PFS為1.5個月?；熃M的中位PFS為5.5個月（95%CI 4.620～6.380），靶向治療組的中位PFS為4.0個月（95%CI 3.200～4.800），化療+靶向組的中位PFS為6.0個月（95%CI 4.926～7.074），如圖3；非腺癌四組間OS亦存在統(tǒng)計學(xué)差別（P = 0.001），未治療組的中位OS為7個月（95%CI 5.530～8.470）?；熃M的中位OS為11個月（95%CI 9.835～12.165），靶向治療組的中位OS為9.5個月（95%CI 6.299～12.701），化療+靶向組的中位OS為12個月（95%CI 11.562～12.438），如圖4。由圖3可知，化療組及化療+靶向組的中位PFS均較靶向組的長，由圖4可知，化療組及化療+靶向組的中位OS均較靶向組的長。

圖3 非腺癌四組PFS生存曲線 圖4 非腺癌四組OS生存曲線

為了進(jìn)一步了解EGFR基因突變對臨床療效的影響，腺癌患者中共有49例患者進(jìn)行了EGFR檢測，其中僅有12例單純服用厄洛替尼，始終未進(jìn)行化療及放療。EGFR檢測結(jié)果顯示，2例有19號外顯子缺失突變，1例有21號外顯子點突變，9例為野生型。

腺癌患者中靶向基因突變檢測陽性（突變型）組和陰性（野生型）組相比，兩者中位PFS差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.091），而兩者的中位OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.020）。突變型和野生型的中位PFS分別為6個月（95%CI為4.400～7.600個月）和3.5個月（95%CI為2.039～4.961），突變型和野生型的中位OS分別為12個月 （95%CI為8.799～15.201個月）和7個月（95%CI為5.539～8.461個月）。突變型和野生型PFS和OS的生存曲線見圖5、6。

所有49例服用厄洛替尼的患者中，主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹（57.8%）和腹瀉（26.5%），其中皮疹多為Ⅱ～Ⅳ度，腹瀉多為Ⅰ～Ⅱ度。其他不良事件有肝功能異常等。經(jīng)對癥等處理后上述不良反應(yīng)均有所好轉(zhuǎn)，沒有患者因藥物不良反應(yīng)停藥或減量。

3 討論

肺癌是目前發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，不管是發(fā)達(dá)國家，還是發(fā)展中國家，肺癌在男性腫瘤死因中高居首位[4]。肺癌的中位診斷年齡在逐漸增加，目前大約是 69～72 歲[5]，而多數(shù)為晚期或不能耐受手術(shù)、放化療等。

隨著人們對腫瘤分子生物學(xué)和基因水平認(rèn)識的不斷深入，靶向治療以其低毒、高效等特點已成為臨床研究的熱點。EGFR作為酪氨酸激酶（TK）信號通路中的重要分子，已經(jīng)成為比較明確的藥物靶向治療目標(biāo)[6]。使用特異性的TKI阻斷EGFR細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)通路后將會阻斷腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)凋亡，且能明顯提高患者生存率[7]。

我們對近期在我院住院治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行隨訪調(diào)查研究，探討EGFR-TKI靶向治療藥物厄洛替尼的臨床應(yīng)用價值。雖然大規(guī)模的 TRUST 試驗數(shù)據(jù)分析顯示[8]，厄洛替尼在晚期 NSCLC 二三線治療中的確定療效，在各項臨床試驗報道中，亞組分析結(jié)果顯示女性、腺癌、不吸煙及 EGFR 突變的患者中厄洛替尼獲益相對明顯。本研究結(jié)果顯示，NSCLC患者包括肺腺癌和非腺癌組，晚期采取臨床干預(yù)（化療、靶向治療、化療聯(lián)合靶向治療）較未干預(yù)者可明顯延長中位PFS及OS。SATURN試驗為厄洛替尼維持治療的多中心Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示厄洛替尼維持較一線化療藥物維持延長了OS（12.0個月 vs 11.0個月，HR = 0.81，95%CI：0.70～0.95；P = 0.008 8）和PFS（12.3周vs 11.0周，HR = 0.71，95%CI：0.62～0.82；P < 0.000 1）。亞組分析顯示，不同性別、不同病理類型、不同人種、不同吸煙狀況以及不同EGFR突變狀態(tài)的患者均能從厄洛替尼維持治療中獲益[9]。

結(jié)果顯示，晚期NSCLC患者靶向治療組的中位PFS短于單純化療組（P=0.033），靶向+化療組或化療組較靶向組明顯延長PFS及OS，肺腺癌患者靶向+化療組的中位OS較化療組及靶向組的均長。該結(jié)果與OPTIMAL研究類似，其在2012年ASCO會上數(shù)據(jù)顯示[10]同時接受（靶向+吉西他濱聯(lián)合卡鉑）兩種方式治療的患者總生存明顯高于僅接受化療或EGFR-TKI治療的患者（30.39個月 vs 11.70個月 vs 20.67個月，P < 0.000 1），但值得注意的是OPTIMAL研究人群為EGFR敏感突變的中國晚期NSCLC患者。同樣WJTOG3405最新隨訪數(shù)據(jù)提示，對于EGFR敏感突變的患者，TKI聯(lián)合化療的OS優(yōu)于單用TKI化療[11]。

分析我們的研究結(jié)果靶向治療組PFS較化療組短的原因，可能受樣本量、肺癌分期及EGFR檢測結(jié)果等因素的影響，此外本研究中化療組部分患者可能行放療，其影響也不容忽視。

另外本研究中（EGFR）基因檢測突變陽性患者使用厄洛替尼較陰性者在PFS上無明顯統(tǒng)計學(xué)差別，但在OS上有統(tǒng)計學(xué)差別，前者時間較后者長。Zhou Q等[12]對100例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行研究，有類似的結(jié)果，研究顯示EGFR基因突變豐度可以預(yù)測另一種TKI藥物吉非替尼治療晚期NSCLC的療效。EGFR基因突變量大的患者（51例），中位生存期為11.3個月，EGFR基因突變量小的患者（18例）中位生存期為6.9個月，兩組差異非常明顯。而EGFR基因突變豐度高和低的患者，均好于無突變者（31例，中位生存期為2.1個月）。本研究樣本量尚不足，可進(jìn)一步收集病例數(shù)加以分析。

通過本研究，我們發(fā)現(xiàn)厄洛替尼在治療晚期NSCLC患者包括肺腺癌、肺鱗癌等均能受益，較未治療者可明顯延長中位PFS和中位OS。EGFR檢測突變型的患者使用厄洛替尼后較野生型的中位OS明顯長。提示厄洛替尼在晚期NSCLC患者尤其是EGFR突變型患者中具有重要的應(yīng)用價值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Siegel R，Naishadham D，Jemal A. Cancer statistics，2012[J]. CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

[2] Novello S，Le Chevalier T. Chemotherapy for non-small-cell lung cancer. Part 1：early-stage disease [J]. Oncology （Williston Park），2003，17（3）：357-364.

[3] Sasaki T，Rodig SJ，Chirieac LR，et al. The biology and treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer [J]. Eur J Cancer，2010，46（10）：1773-1780.

[4] Vander Walde A，Pal SK，Reckamp KL. Management of non-small-cell lung cancer in the older adult [J]. Maturitas，2011，68（4）：311-321.

[5] Gajra A，Lichtman SM. Treatment of advanced lung cancer in the elderly[J]. Hosp Pract （Minneap），2011，39（2）：107-115.

[6] Bareschino MA，Schettino C，Rossi A，et al. Treatment of advanced non small cell lung cancer[J]. J Thorac Dis，2011，3（2）：122-133.

[7] Zhou C，Wu YL，Chen G，et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer （OPTIMAL， CTONG-0802）：a multicentre，open-labe l，randomised，phase 3 study[J]. Lancet Oncol，2011，12（8）：735-742.

[8] Tiseo M，Gridelli C，Cascinu S，et al. An expanded access program of erlotinib （Tarceva） in patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）：data report from Italy[J]. Lung Cancer，2009，64（2）：199-206.

[9] Cappuzzo F，Ciuleanu T，Stelmakh L，et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer：a multicentre， randomised， placebo-controlled phase 3 study[J]. Lancet Oncol，2010，11（6）：521-529.

[10] Zhou C，Wu YL，Chen G，et al. Updated efficacy and quality-of-life （QoL）analyses in OPTIMAL，a phase III，randomized，open-label study of first-line erlotinib versus gemcitabine/carboplatin in patients with EGFR-activating mutation-positive（EGFR Act Mut+） advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）[J]. J Clin Oncol， 2011， 29（15 suppl）：abstract 7520.

[11] Mitsudomi T，Morita S，Yatabe Y，et al. Updated overall survival results of WJTOG 3405，a randomized phase Ⅲ trial comparing gefitinib（G）with cisplatin plus docetaxel （CD） as the first-line treatment for patients with non-small cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor（EGFR）[J]. J Clin Oncol，2012，30（suppl； abstr 7521）.

[12] Zhou Q，Zhang XC，Chen ZH，et al. Relative abundance of EGFR mutations predicts benefit from gefitinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol， 2011，29（24）：3316-3321.

（收稿日期：2013-10-08）