血清標(biāo)志物在左室收縮功能不全心衰患者中診斷價(jià)值研究

[摘要] 目的 探討左室收縮功能不全（LVSD）的慢性心力衰竭（CHF）患者中N-末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平和同型半胱氨酸（HCY）水平的變化及其診斷價(jià)值。 方法 選取慢性心衰患者107例，其中左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%的患者63例，LVEF>50%患者44例，同時(shí)選取健康體檢人群61例。分別檢測(cè)入選人群的NT-proBNP和HCY血清濃度，比較三組人群中血清標(biāo)志物的變化及其相關(guān)性，根據(jù)ROC曲線判斷兩者水平對(duì)LVSD慢性心衰患者的診斷價(jià)值。 結(jié)果 LVSD患者中血清NT-proBNP和HCY水平均高于非LVSD患者和健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且LVSD患者的NT-proBNP濃度與HCY呈正相關(guān)（r = 0.267，P < 0.05）。NT-proBNP和HCY對(duì)LVSD患者在ROC曲線下面積分別為0.82和0.72，根據(jù)ROC曲線確定cut-off值，NT-proBNP為406.99 pg/mL時(shí)，診斷靈敏度93.3%，特異度57.6%；HCY水平為15.98 μmol/L時(shí)，診斷靈敏度76.7%，特異度60.6%。 結(jié)論 NT-proBNP和HCY水平均能作為L(zhǎng)VSD慢性心衰患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 左室收縮功能障礙；慢性心力衰竭；N-末端B型腦鈉肽前體；同型半胱氨酸

[中圖分類號(hào)] R541.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）34-0033-02

Diagnostic value of serum biomarkers for screening left ventricular systolic dysfunction in patients with chronic heart failure

TONG Shuhua1 HU Junqing2 YU Hongsheng3 GUO Jiayi1 WAN Rugen3

1.Department of Clinical Pharmacy， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua 321000， China； 2.Department of Clinical Laboratory， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua 321000， China； 3.Department of Clinical Laboratory， Dongyang People’s Hospital in Zhejiang Province， Dongyang 322100， China

[Abstract] Objective To explore the changes of the levels of NT-proBNP and HCY for screening left ventricular systolic dysfunction （LVSD） in patients with chronic heart failure （CHF）. Methods A total of 107 CHF patients were enrolled， included 63 patients with left ventricular ejection fraction （LVEF） ≤50%， 44 patients with LVEF>50% and 61 persons in health control group. All cases were respectively measured the levels of NT-proBNP and HCY. Compared the correlation and values of serum biomarkers in various groups， analyzed the diagnostic value of biomarkers for LVSD according to ROC curve. Results The levels of NT-proBNP and HCY in LVSD group were higher than non-LVSD group and health group， and the difference show statistical significance （P < 0.05）， the correlation between the level of NT-proBNP and HCY was positive （r = 0.267， P < 0.05）. The area under ROC curve in patients with LVSD was NT-proBNP （0.82） and HCY （0.72）. Using a cut-off value of 406.99 pg/mL， NT-proBNP had a sensitivity of 93.3%， specificity of 57.6%； Used a cut-off value of 15.98 μmol/L，HCY had a sensitivity of 76.7%， specificity of 60.6%. Conclusion The serum concentrations of NT-proBNP and HCY may be predictive factors and help to diagnose LVSD.

[Key words] Left ventricular systolic dysfunction； Chronic heart failure； NT-pro-B-type natriuretic peptide； Homocysteine

慢性充血性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心血管性疾病常見(jiàn)病癥。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)在我國(guó)心血管病人群中心衰患者的發(fā)病率和醫(yī)療費(fèi)用呈逐年上升趨勢(shì)[1]。左室收縮功能障礙（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）是引起CHF的常見(jiàn)原因之一，超聲多普勒一直被認(rèn)為是診斷LVSD的良好的指標(biāo)。但輕中度的LVSD患者臨床表現(xiàn)不明顯，且易被患者主觀臆斷導(dǎo)致漏檢。氨基末端B型鈉尿肽原（NT-pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）主要在心室部位分泌，血漿濃度變化可反映心室負(fù)荷狀態(tài)，是評(píng)估和診斷心力衰竭的重要指標(biāo)[2]。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是增加機(jī)體氧化應(yīng)激因子的關(guān)鍵性因素。研究發(fā)現(xiàn)，在左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常的舒張性心力衰竭患者中，高HCY水平與NT-proBNP水平呈正相關(guān)[3]。本研究通過(guò)檢測(cè)NT-proBNP和HCY的血清水平評(píng)估LVSD的價(jià)值及相關(guān)性，以早期發(fā)現(xiàn)LVSD心衰患者。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集2011年5月～2012年8月在金華市中心醫(yī)院的心內(nèi)科住院患者。所有患者按照2005年美國(guó)ACC/AHA心力衰竭指南標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)病史、癥狀、體征以及入院24～48 h超聲心動(dòng)圖的檢查確診為慢性心衰患者，選取LVEF值≤50%（LVSD組）以及LVEF值>50%（非LVSD組）心衰患者?；A(chǔ)疾病包括冠心病，糖尿病，高血壓，瓣膜性心臟病。其中LVSD組63例，男30例，女33例，年齡50～80歲；非LVSD組44例，男22例，女22例，年齡51～78歲。所有患者除外甲狀腺性疾病、心律失常、肝腎功能不全、腦血管意外、惡性腫瘤等疾病。另外選取同年齡段健康對(duì)照組61例，男29例，女32例，年齡50～82歲，排除糖尿病，肝腎功能不全，冠心病、心肌病、高血壓等心腦血管疾病。對(duì)照組中年齡>60歲者，采用心電圖以及應(yīng)力測(cè)試以排除心腦血管性疾病。

1.2 研究方法

對(duì)入選的所有患者及健康對(duì)照組于入院次日早上8點(diǎn)～9點(diǎn)間空腹靜脈采血2 mL，采血后2 h內(nèi)分離血清即刻上機(jī)檢測(cè)或存于-80℃低溫冰箱中保存。NT-proBNP的檢測(cè)采用免疫化學(xué)發(fā)光分析儀E170（羅氏診斷），檢測(cè)試劑盒由杭州迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心提供；HCY的檢測(cè)采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒由寧波美康生物科技有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件包處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析（ANOVA），計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；NT-proBNP在患者和健康人群中屬非正態(tài)分布性資料，進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后采用參數(shù)分析。Spearman相關(guān)用于分析NT-proBNP和HCY水平的相關(guān)性。標(biāo)志物在心衰患者的診斷價(jià)值的分析采用ROC曲線，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組人群一般資料比較

63例患者入選LVSD組，44例患者入選非LVSD組以及正常對(duì)照組61例。三組人群年齡（F=1.873）、性別（χ2=0.076）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組人群一般資料比較

2.2 三組間血清標(biāo)志物濃度比較

NT-proBNP水平LVSD組[8621.81±6231.09，Log（NT-proBNP）：3.58±0.6]顯著高于非LVSD組[2080.90±4566.50，Log（NT-proBNP）：2.73±0.70]和正常組人群[117.2±58.45，Log（NT-proBNP）：1.67±0.32]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=170.34，P < 0.05）；LVSD組血清HCY水平顯著高于非LVSD組以及正常組人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.423，P < 0.05，表2）。Spearman相關(guān)性分析顯示，NT-proBNP與HCY呈正相關(guān)（r=0.267，P < 0.05）。

表2 三組人群間血清生物標(biāo)志物的比較（x±s）

注：NT-proBNP（對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換值）：LVSD組與非LVSD組比較，#t=6.91，P < 0.05；LVSD組與正常組比較，*t=20.29，P < 0.05。HCY濃度：LVSD組與非LVSD組比較，#t=2.23，P < 0.05；LVSD組與正常組比較，*t=4.38，P < 0.05

2.3 血清NT-proBNP、HCY對(duì)LVSD患者的診斷價(jià)值分析

以非LVSD組為參照組，血清NT-proBNP與HCY水平對(duì)LVEF≤50%患者ROC曲線下面積分別為0.82，95%CI為0.71～0.92；0.72，95%CI為0.59～0.84（圖1，表3），根據(jù)ROC曲線獲得診斷LVSD患者的最佳Cut-off值分別為406.99 pg/mL（靈敏度93.3%，特異度57.6%）、15.98 μmol/L（靈敏度76.7%，特異度60.6%）。

圖1 血清NT-proBNP與HCY診斷LVSD的ROC曲線

表3 血清NT-proBNP與HCY預(yù)測(cè)LVSD患者的ROC曲線參數(shù)分析

3 討論

左室收縮功能不全是心力衰竭發(fā)生的主要原因，也是心衰患者致死的主要原因之一[4]。目前多數(shù)研究文獻(xiàn)已表明血清中多種生物標(biāo)志物水平的變化與慢性心衰的關(guān)系[5，6]，但血清生物標(biāo)志物的確切機(jī)制還不是很清楚，有待深入開(kāi)展分子機(jī)制研究。研究證實(shí)，BNP作為心血管疾病的一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，在血清中釋放增加的機(jī)制可能與病變區(qū)域心腔的擴(kuò)張導(dǎo)致心室壁張力升高、心室的重構(gòu)有關(guān)，在LVSD的患者中，左室心腔壓力和容積負(fù)荷加大，心肌細(xì)胞受到長(zhǎng)時(shí)間的牽張刺激加速NT-proBNP的合成和釋放[2]。有研究認(rèn)為HCY水平的升高會(huì)增加機(jī)體促凝性和氧化應(yīng)激性狀態(tài)，而損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能致動(dòng)脈粥樣硬化，可成為心血管病獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子[7]。王淑芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)心衰組血清HCY高于心功能代償組和健康對(duì)照組，而且心衰組內(nèi)隨心衰程度加重，血清HCY的水平亦升高。本研究結(jié)果顯示，NT-proBNP水平在LVSD患者中均高于非LVSD心衰患者和健康對(duì)照組人群，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Nasir等[9]通過(guò)磁共振技術(shù)對(duì)多種族的無(wú)癥狀心衰人群研究發(fā)現(xiàn)高水平的HCY與左室局部收縮功能下降相關(guān)。我們研究中，在LVSD的CHF患者中，HCY水平（19.47±7.72）μmol/L顯著高于非LVSD患者（15.84±5.87）μmol/L，且NT-proBNP水平HCY與水平在LVSD患者中呈正相關(guān)（r=0.267，P < 0.05）。本研究結(jié)果顯示：NT-proBNP水平對(duì)診斷LVSD患者ROC曲線下面積AUC為0.82，根據(jù)ROC曲線，明確NT-proBNP取值為406.9 pg/mL對(duì)LVSD診斷的靈敏度和特異度均較好，與以往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[10]。綜上所述，NT-proBNP和HCY水平均能反映LVSD心衰患者心臟功能狀態(tài)，且兩者的水平在LVSD患者中呈正相關(guān)，可作為L(zhǎng)VSD心衰患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，有助于早期發(fā)現(xiàn)LVSD心衰患者。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Hu SS，Kong LZ，Gao RL，et al. Outline of the report on cardiovascular disease in China， 2010[J]. Biomed Environ Sci，2012，25（3）：251-256.

[2] Hall C. Essential biochemistry and physiology of （NT-pro）BNP[J]. Eur J Heart Fail，2004，6（3）：257-260.

[3] Okuyan E，Uslu A，Cakar MA，et al. Homocysteine levels in patients with heart failure with preserved ejection fraction[J]. Cardiology，2010， 117（1）：21-27.

[4] Grainger BT，White S，Lake S，et al. Mortality， morbidity and evidence-based management amongst patients in regional New Zealand with severe left ventricular systolic dysfunction （1997-2011）[J]. Intern Med J，2013，43（6）：692-699.

[5] Novo G，Amoroso GR，F(xiàn)azio G，et al. Biomarkers in heart failure[J]. Front Biosci （Landmark Ed），2009，14：2484-2493.

[6] Emdin M，Vittorini S，Passino C，et al. Old and new biomarkers of heart failure[J]. Eur J Heart Fail，2009，11（4）：331-335.

[7] Clarke R，Halsey J，Bennett D，et al. Homocysteine and vascular disease： review of published results of the homocysteine-lowering trials[J].J Inherit Metab Dis，2011，34（1）：83-91.

[8] 王淑芳，牛云楓，劉海青. 血清同型半胱氨酸在慢性心衰患者中的水平及其對(duì)心臟結(jié)構(gòu)的影響[J]. 武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，17（11）：980-983，987.

[9] Nasir K，Tsai M，Rosen BD，et al. Elevated homocysteine is associated with reduced regional left ventricular function： the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis[J]. Circulation，2007，115（2）：180-187.

[10] 馮莉，浦介麟，倪新海，等. N-端心房利鈉肽與N-端腦利鈉肽對(duì)預(yù)測(cè)左室收縮功能障礙的價(jià)值[J]. 中華老年多器官疾病雜志，2010，9（6）：496-500.

（收稿日期：2013-09-18）