鹽酸普魯卡因合成、穩(wěn)定性和檢測(cè)

摘 要：鹽酸普魯卡因合成、穩(wěn)定性和檢測(cè)作為高職藥物化學(xué)的綜合實(shí)訓(xùn)項(xiàng)目，涵蓋了分水法、攪拌回流操作、減壓蒸餾、鹽析法、共沸脫水法和薄層層析法等多項(xiàng)技術(shù)，培養(yǎng)學(xué)生綜合技能，提高職業(yè)素質(zhì)。

關(guān)鍵詞：鹽酸普魯卡因 穩(wěn)定性 檢測(cè)

中圖分類號(hào)：G4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673-9795（2013）08（a）-0100-01

鹽酸普魯卡因化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，習(xí)慣名稱為奴佛卡因，為局部麻醉藥。作用強(qiáng)，毒性低。臨床上主要用于浸潤(rùn)麻醉、阻斷麻醉或腰椎麻醉?！胞}酸普魯卡因合成、穩(wěn)定性和檢測(cè)”作為高職藥物化學(xué)的綜合實(shí)訓(xùn)項(xiàng)目，涵蓋了分水法、攪拌回流操作、減壓蒸餾、鹽析法、共沸脫水法和薄層層析法等多項(xiàng)技術(shù)，可深化學(xué)生對(duì)理論知識(shí)理解，培養(yǎng)綜合技能，提高職業(yè)素質(zhì)。經(jīng)實(shí)踐效果顯著，其綜合實(shí)訓(xùn)的組合內(nèi)容介紹如下。

1 鹽酸普魯卡因的合成

鹽酸普魯卡由對(duì)-硝基苯甲酸與二乙胺基乙醇酯化，經(jīng)二甲苯共沸蒸餾脫水得硝基卡因。在稀鹽酸中用鐵粉還原得普魯卡因。與濃鹽酸作用后，冷卻下鹽析得到鹽酸鹽。

1.1 硝基卡因的制備

（1）制備方法：在裝有溫度計(jì)、分水器及回流冷凝器的250 ml三頸瓶中，加入對(duì)硝基苯甲酸15 g、二甲苯95 ml，攪拌下加入β-二乙胺基乙醇11g，加熱套維持144℃～146℃回流共沸帶水6小時(shí)。放置冷卻析出固體。將上清液轉(zhuǎn)移至減壓蒸餾燒瓶中，減壓蒸除二甲苯。殘余物以3%的鹽酸105 ml溶解，并與三頸瓶中的固體合并，減壓過濾，除去未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸。含硝基卡因?yàn)V液供還原使用。

（2）討論：羧酸和醇之間進(jìn)行的酯化反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)，平衡時(shí)，生成酯的量較少（約65.2%），利用二甲苯和水形成共沸混合物原理，將生成的水不斷除去，使酯化反應(yīng)趨于完全。考慮到教學(xué)的需要和可能，將分水反應(yīng)時(shí)間定為6 h為宜。

也可不經(jīng)放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸餾至后期，固體增多，毛細(xì)管堵塞，操作不方便。二甲苯和對(duì)-硝基苯甲酸必須除盡，否則將影響硝基苯甲酸產(chǎn)品質(zhì)量。

1.2 普魯卡因的制備

（1）制備方法：將得到的濾液轉(zhuǎn)移至裝有攪拌器、溫度計(jì)的250 ml三頸瓶中，攪拌下用20%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.0～4.2，充分?jǐn)嚢柘?，?5℃分次加入經(jīng)活化鐵粉。溫度自動(dòng)上升不超過70℃，待鐵粉加畢，于45℃保溫反應(yīng)2 h。抽濾，水洗兩次，濾液以稀鹽酸酸化至pH5。滴加飽和硫化鈉至pH7.8～8.0，沉淀反應(yīng)液中鐵鹽，抽濾，水洗滌兩次，再用稀鹽酸酸化至pH6。加少量活性炭，于55℃保溫10 min后抽濾，水洗一次，卻至10℃以下，用20%氫氧化鈉堿化至普魯卡因全部析出為止，抽濾得普魯卡因，供成鹽使用。

（2）討論：鐵粉活化是除去其表面的鐵銹，除鐵時(shí)，溶液中有過量硫化鈉存在，加酸后形成膠體硫，加活性炭過濾可除去。

該反應(yīng)系放熱反應(yīng)，鐵粉應(yīng)分次加入，以免反應(yīng)過于激烈。在反應(yīng)中鐵粉參加反應(yīng)生成綠色沉淀Fe（OH）2，接著變成棕色Fe（OH）3，然后轉(zhuǎn)變?yōu)樽睾谏腇e3O4。若反應(yīng)過程中，不轉(zhuǎn)變?yōu)樽睾谏?，可能反?yīng)尚未完全，補(bǔ)加適量鐵粉繼續(xù)反應(yīng)。

1.3 鹽酸普魯卡因制備

（1）制備方法：將上步所得普魯卡因置于小燒杯中，冰浴冷卻，慢慢滴加濃鹽酸至pH5.5，加熱至50℃，加精制食鹽至飽和。升溫至60℃，加入適量保險(xiǎn)粉，再加熱至65℃～70℃，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，待冷至10℃以下，過濾，即得普魯卡因粗品。

粗品置小燒杯中滴加蒸餾水至維持在70℃時(shí)恰好溶解，加入適量保險(xiǎn)粉，于70℃保溫反應(yīng)10 min，熱過濾，自然冷卻有結(jié)晶析出，冰浴冷卻使結(jié)晶完全。過濾，用少量冷乙醇洗滌兩次，在紅外燈下干燥得鹽酸普魯卡因成品，產(chǎn)量約為8～10g，以對(duì)-硝基苯甲酸計(jì)算總收率（約24.5%～30.7%）。

（2）討論：鹽酸普魯卡因水溶性很大，所用儀器必須干燥，用水量嚴(yán)格控制，否則影響收率。嚴(yán)格控制pH5.5，以免芳胺基成鹽。

保險(xiǎn)粉為強(qiáng)還原劑，可防止芳胺基氧化，同時(shí)可除去有色雜質(zhì)，以保證產(chǎn)品色澤潔白，若過量，則成品含硫量不合格。

2 鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性

2.1 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

標(biāo)準(zhǔn)液：0.2%對(duì)氨基苯甲酸樣液A。用合成的鹽酸普魯卡因配制0.4%樣液B。供試液：取0.4%鹽酸普魯卡因溶液5ml，用0.1 N鹽酸調(diào)至pH2～3，沸水浴中加熱25 min作樣液C。取0.4%鹽酸普魯卡因溶液5 ml，用0.1N氫氧化鈉調(diào)至pH9～10，沸水浴中加熱25min作樣液D。

取層析用硅膠GF2 54粉2.5 g，加0.5% CMC溶液7.5 ml，研磨成糊狀，涂鋪在平滑潔凈玻璃板（5×20 cm）上，分布均勻后，水平放在水平臺(tái)面上陰干。在層析板上，距下端邊緣2.5 cm處，分別用毛細(xì)管取樣液A、B、C、D點(diǎn)樣，層析槽中用丙酮與1%鹽酸（9∶1）混合液，傾斜上行法展開，展層后取出層析板風(fēng)干。

用對(duì)二甲氨基苯甲醛試液噴霧顯色，或在紫外分析燈下看展開的斑點(diǎn)，根據(jù)點(diǎn)樣液原點(diǎn)到展開劑上行的前沿距離與點(diǎn)樣原點(diǎn)到上行色點(diǎn)中心距離相比求出比移值Rf。

2.2 討論

鹽酸普魯卡因分子中含有酯鍵，溶液不穩(wěn)定，易被水解，水解后生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，失去局麻作用。

鹽酸普魯卡因水解速率受溫度和pH的影響較大，在pH3～3.5時(shí)最穩(wěn)定，在堿性、中性及強(qiáng)酸性條件下易水解。一定溫度下，水解速度隨氫氧離子濃度增加而加快。點(diǎn)樣管盡量小，斑點(diǎn)較小，展開色譜圖分離度好顏色分明。

3 鹽酸普魯卡因檢測(cè)

3.1 芳伯胺基反應(yīng)

鹽酸普魯卡因約50 mg，稀鹽酸1 ml，0.1 moL/L亞硝酸鈉溶液4～5滴，振搖，加堿性β-萘酚數(shù)滴，即生成紅色偶氮沉淀。

3.2 酯水解反應(yīng)

鹽酸普魯卡因約0.1 g，加2 ml水，加10%氫氧化鈉1 ml，即生成白色沉淀；酒精燈微火直熱，白色沉淀變?yōu)橛蜖钗?；在試管口覆蓋濕潤(rùn)的紅色石蕊試紙，蒸氣使石蕊試紙變藍(lán)；放冷滴加鹽酸至析出對(duì)氨基苯甲酸白色沉淀。

3.3 氯離子反應(yīng)

鹽酸普魯卡因約0.1 g，加2 ml水，硝酸5滴，硝酸銀試液5～10滴有白色沉淀；加入氨試液沉淀溶解，繼續(xù)加入則沉淀又生成。

3.4 討論

結(jié)構(gòu)中芳伯氨基可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)，在稀鹽酸中與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再加堿性β-萘酚試液生成猩紅色偶氮染料。游離芳伯胺基，對(duì)日光和空氣中的氧敏感，重金屬能促其氨基氧化。

鹽酸普魯卡因堿化后析出普魯卡因白色沉淀，沉淀初熱時(shí)熔融呈油狀物，繼續(xù)加熱則酯基分解，放出二乙胺基乙醇的堿蒸氣使?jié)駶?rùn)紅色石蕊試紙變藍(lán)；熱至油狀物消失后放冷，加酸酸化后析出對(duì)氨基苯甲酸白色沉淀。

參考文獻(xiàn)

[1]曹觀坤.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008.

[2]惠春.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2006.