2020—2022 年遼寧省腫瘤醫(yī)院小分子酪氨酸激酶抑制劑的使用情況分析

黃丹雪，劉廣宣

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部，遼寧 沈陽 110042

常規(guī)化療通常不能有效區(qū)分快速分裂的正常細(xì)胞（如骨髓和胃腸道）和腫瘤細(xì)胞，從而導(dǎo)致一些不良反應(yīng)。細(xì)胞毒性化療的作用通常是部分的、短暫的和不可預(yù)測(cè)的，而靶向治療會(huì)干擾腫瘤生長(zhǎng)過程中位于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的分子靶點(diǎn)[1]。因此，靶向治療對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度特異性，提供了更廣泛的治療窗口和更小的不良反應(yīng)[2]。因此，靶向治療成了一種新的、有前途的癌癥治療方法，已經(jīng)在肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤等多種實(shí)體瘤產(chǎn)生了有益的臨床效果[3-4]。其中酪氨酸激酶在生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。這些酶的活化形式可引起腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的增加，誘導(dǎo)抗凋亡作用，并促進(jìn)血管生成和轉(zhuǎn)移。除了生長(zhǎng)因子的活化外，體細(xì)胞突變的蛋白激酶活化也是腫瘤發(fā)生的常見機(jī)制。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作為配體結(jié)合誘導(dǎo)這些受體酪氨酸激酶的二聚化，導(dǎo)致其細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的自磷酸化和酪氨酸激酶活性的激活，最終改變DNA 合成和細(xì)胞分裂以及對(duì)各種生物過程產(chǎn)生影響，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化和死亡。遼寧省腫瘤醫(yī)院是遼寧地區(qū)唯一的腫瘤?？迫?jí)甲等醫(yī)院，擁有超過50個(gè)腫瘤專科科室，總核定床位數(shù)2 330 張，具有豐富專業(yè)的抗腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)，是集腫瘤防治、科研、教學(xué)為一體的省級(jí)腫瘤防治中心。本研究通過分析遼寧省腫瘤醫(yī)院2020—2022 年小分子TKI 的使用情況，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

數(shù)據(jù)來源于遼寧省腫瘤醫(yī)院HIS 系統(tǒng)2020 年1 月—2022 年12 月全院藥品銷售總金額和小分子TKI 類藥物銷售及使用數(shù)據(jù)，包括藥品的名稱、品種、數(shù)量、規(guī)格、給藥劑量、金額及排序等。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)小分子TKI類藥物的銷售金額及其占藥品銷售總金額的比例，分析其近3 年來的用藥趨勢(shì)。限定日劑量（DDD）按照《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》（2015 年版）[5]、《新編藥物學(xué)》（第18 版）[6]和說明書推薦的每日常用劑量確定藥品的DDD。用藥頻度（DDDs）用來衡量用藥頻度，DDDs＝某藥品的年消耗量/該藥的DDD 值，其數(shù)值越大，表示該藥品的DDDs 越大。藥品限定日費(fèi)用（DDC）用來衡量藥物的經(jīng)濟(jì)性，DDC＝某藥品的年消耗金額/該藥的DDDs 值。排序比值（B/A）越接近1，表明費(fèi)用與DDDs 的同步性較好，費(fèi)用較合理。

2 結(jié)果

2.1 小分子TKI 的整體使用情況

2020—2022 年，遼寧省腫瘤醫(yī)院藥品銷售總金額逐年增長(zhǎng)。2020—2022 年小分子TKI 銷售金額也逐年增長(zhǎng)，2021 年和2022 年銷售金額分別增長(zhǎng)13.73%、22.36%。相比2020 年，2021 年TKI 構(gòu)成比未見明顯增長(zhǎng)，2022 年則略有增長(zhǎng)，見表1。

表1 2020—2022 年小分子TKI 的使用情況Table 1 Consumption sum of small-molecule TKI from 2020 to 2022

2.2 小分子TKI 的用藥金額及排序

2020—2022 年小分子TKI 品種數(shù)分別為22、26、34 種。其中奧希替尼3 年銷售金額穩(wěn)居第1 位。侖伐替尼由2020 年的第18 位增長(zhǎng)到2022 年的第2 位，銷售金額占比也從2020 年的0.80%增長(zhǎng)到2022 年的8.80%。阿來替尼從2020 年的第13 位增長(zhǎng)為2022 年的第3 位。吉非替尼由2020 年的396.30萬元降為2022 年的155.03 萬元，排名也從2020 年的第6 位降為2022 年的第15 位。2022 年新增的品種（普拉替尼、洛拉替尼、奈拉替尼、索凡替尼等）銷售金額排名靠后，見表2。

表2 2020—2022 年小分子TKI 的用藥金額及排序Table 2 Consumption sums and sequences of small-molecule TKI from 2020 to 2022

2.3 小分子TKI 的DDDs 及排序

奧希替尼、?？颂婺岷图翘婺岬腄DDs 近3年穩(wěn)居前3 位。侖伐替尼DDDs 由2020 年的第21位躍居到2022 年的第4 位，索拉非尼DDDs 則由2020 年的第5 位降為2022 年的第21 位。2022 年新增的品種（普拉替尼、洛拉替尼、奈拉替尼、索凡替尼、賽沃替尼、恩沙替尼等）DDDs 排名靠后，見表3。

表3 2020—2022 年小分子TKI 的DDDs 及排序Table 3 DDDs and sequences of small-molecule TKI from 2020 to 2022

2.4 小分子TKI 的DDC 和B/A

新增品種的普拉替尼、賽沃替尼和洛拉替尼的DDC 值偏高。埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼和達(dá)可替尼DDC 值較低。從B/A 可以看出，2022 年埃克替尼和吉非替尼的B/A 遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于1，賽沃替尼、培唑帕尼和阿來替尼的B/A＜1，見表4。

表4 2020—2022 年小分子TKI 的DDC 和B/ATable 4 DDC and B/A of small-molecule TKI from 2020 to 2022

3 討論

3.1 小分子TKI 的整體使用情況

近3 年來 TKI 在美國(guó)食品藥物管理局（FDA）和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批了越來越廣泛的適應(yīng)證。在《國(guó)家談判藥品》和“4＋7”帶量采購(gòu)的政策背景下，伴隨著TKI 類藥物的品種越來越多，其銷售金額和使用量出現(xiàn)了大幅增長(zhǎng)。2022年TKI 類藥物銷售金額達(dá)到8 546.69 萬元，占所有藥品銷售金額的8.01%，較上一年增長(zhǎng)22.36%。

3.2 小分子TKI 的用藥金額及排名

肺癌是全球死亡率最高的癌癥之一，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌總?cè)巳旱?5%～90%。將近70%的非小細(xì)胞肺癌患者在診斷時(shí)已是晚期，目前表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）-TKI 是晚期非小細(xì)胞肺癌患者的主要治療手段。吉非替尼作為第1 個(gè)EGFRTKI 于2005 年在我國(guó)上市，用于EGFR 基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，主要針對(duì)EGFR 外顯子19 缺失、外顯子21 中的L858R 突變。吉非替尼銷售金額近3 年逐年下降，由2020 年的396.30 萬元降為2022 年的155.03 萬元，排名也從2020 年的第6 位降為2022 年的第15 位。主要與越來越多的其他TKI 類藥物獲批使用有關(guān)。奧希替尼3 年銷售金額穩(wěn)居第1 名。奧希替尼是第3 代表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，主要適應(yīng)證是用于EGFR 外顯子19 缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的一線治療；既往經(jīng)EGFR-TKI 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的治療。T790M 突變則是1 代、2 代EGFR-TKI耐藥的主要原因。并且在2020 年奧希替尼獲批用于早期出現(xiàn)EGFR 突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的術(shù)后輔助治療，將奧希替尼的適應(yīng)證從晚期局部及晚期肺癌進(jìn)一步擴(kuò)大到早期肺癌。由于奧希替尼的適應(yīng)癥廣泛覆蓋了一線、二線及術(shù)后輔助治療，因此其使用量連續(xù)3 年穩(wěn)居第1 位[7]。目前還沒有奧希替尼與吉非替尼的療效比較，Yang 等[8]報(bào)道了一線治療晚期EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性的網(wǎng)狀Meta 分析。結(jié)果顯示，就總體患者而言，奧希替尼的PFS 獲益最明顯，≥3 級(jí)不良事件的發(fā)生率最少，而吉非替尼加培美曲塞化療對(duì)OS的益處最大。阿來替尼是一種用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性，轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的藥物。作為第2 代ALK 抑制劑，通過抑制ALK 蛋白的活性起作用，因此可以阻止ALK 陽性的肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散。并且阿來替尼能夠通過血腦屏障，能有效治療肺癌腦轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究表明，阿來替尼對(duì)接受克唑替尼治療后進(jìn)展或耐藥的ALK 陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌具有良好的抗腫瘤作用[9]；近年來銷售金額也是大幅增長(zhǎng)，從2020 年的第13 位增長(zhǎng)為2022 年的第3 位。

3.3 小分子TKI 的DDDs 及排序

原發(fā)性肝癌是全球常見的消化道惡性腫瘤之一，是全球癌癥相關(guān)死亡的第3 大原因[10]。肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的主要類型，占75%～85%[11]。由于缺乏早期臨床癥狀和有效的篩查方法，絕大多數(shù)患者在初始診斷時(shí)患有晚期不可切除疾病，預(yù)后相對(duì)較差。在延長(zhǎng)這部分患者的生存時(shí)間及改善生存質(zhì)量方面，靶向藥物發(fā)揮了重要作用。索拉非尼是首個(gè)用作晚期肝細(xì)胞癌一線全身治療的TKI 藥物。侖伐替尼具有對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子通路雙重抑制作用。與索拉非尼相比，侖伐替尼對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體有更強(qiáng)效的活性[12]。Hu 等[13]報(bào)道了侖伐替尼和索拉非尼對(duì)晚期肝細(xì)胞癌患者生存率影響的Meta 分析，結(jié)果表明，與索拉非尼相比，侖伐替尼的PFS 和OS 更長(zhǎng)。因此，侖伐替尼的DDDs 近3 年大幅增長(zhǎng)，由2020 年的第21 位躍居到2022 年的第4 位，索拉非尼DDDs則由2020 年的第5 位降為2022 年的第21 位。

3.4 小分子TKI 的DDC 和B/A

新增品種的普拉替尼、賽沃替尼和洛拉替尼的DDC 值偏高。其中普拉替尼是一種新型的口服RET抑制劑類藥物，可選擇性抑制RET 激酶活性，劑量相關(guān)性地抑制RET 及其下游分子磷酸化，有效抑制表達(dá)RET 的細(xì)胞增殖，用于治療轉(zhuǎn)移性RET 融合陽性非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺癌[14]。洛拉替尼作為新型的第3 代ALK-TKI，對(duì)克唑替尼和第2 代ALKTKI 治療期間檢出的多種ALK 激酶域耐藥突變具有廣譜且高效的臨床活性，并具有強(qiáng)大的穿透血腦屏障效力[15]。賽沃替尼是高選擇性口服小分子c-Met 激酶抑制劑[16]，全球開發(fā)中的適應(yīng)證包括多種c-Met 異常的實(shí)體瘤，如非小細(xì)胞肺癌、腎癌、胃癌及結(jié)直腸癌等。由于其價(jià)格較高，限制了其應(yīng)用。吉非替尼和埃克替尼是第1 代EGFR-TKI，它們與受體的結(jié)合都是可逆的。2019 年3 月“4＋7”帶量采購(gòu)和之后的多次集中采購(gòu)，吉非替尼、伊馬替尼、?？颂婺岬榷急患{入目錄。價(jià)格大幅度下調(diào)，對(duì)患者造成的負(fù)擔(dān)較輕，提高了藥品的可及性，且B/A遠(yuǎn)遠(yuǎn)＞1，具有良好的社會(huì)效益。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突