糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制探討

【中圖分類號(hào)】R587 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1672-3783（2013）12-0245-01

【摘要】糖尿病腎?。―N）在我同繼發(fā)性腎小球腎炎發(fā)病中占有重要地位，已成為全世界范圍內(nèi)亟待解決的問題之一，DN是糖尿病（DM）最常見的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的重要原因。DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳因素、糖代謝紊亂及血流動(dòng)力學(xué)改變、細(xì)胞因子，炎癥等多個(gè)因素的相互作用，本文就DN發(fā)病機(jī)制予以綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎?。话l(fā)病機(jī)制；綜述

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿?。―M）特發(fā)性全身微血管病變的腎臟表現(xiàn)，是DM 最常見的并發(fā)癥之一，亦是導(dǎo)致終末期腎衰竭的重要原因。因此探討DN的發(fā)生機(jī)制顯示出非常重要的臨床意義。其早期癥狀主要表現(xiàn)為微量白蛋白尿：而病理學(xué)上則為腎小球肥大，腎小球基底膜增厚及系膜基質(zhì)增寬.終致腎小球硬化、纖維化。DN發(fā)生機(jī)制甚為復(fù)雜，至今尚未闡明，可能與多種因素的綜合作用有關(guān)。近年來同內(nèi)外研究者對(duì)DN的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛深入的研究，并收得了一些進(jìn)展，現(xiàn)將其機(jī)制綜述并歸納如下：

1、遺傳因素

有研究發(fā)現(xiàn)DN的發(fā)生顯示出家庭聚集現(xiàn)象.但其發(fā)病率因種族差別而差異顯著，而且并不是所有DM都會(huì)發(fā)生DN，因此，遺傳因素在決定DN易感性方面起著重要的作用，在相關(guān)文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，今年來與此有關(guān)的研究集中在與鈉調(diào)節(jié)相關(guān)的基因及作用與血管調(diào)節(jié)的基因，如與腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的基因，在近期一個(gè)大型薈萃分析中表明了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE基因的插入或缺失多態(tài)性與DN的發(fā)生具有相伴性。

2、血流動(dòng)力學(xué)改變

腎小球m流動(dòng)力學(xué)的l異常改變被公認(rèn)為發(fā)生的始動(dòng)素。糖代謝紊亂能導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ、ACE、內(nèi)皮素（ET）和一氧化氮（NO）等的活性改變，而上述因子活性的增強(qiáng)可使腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張.腎小球毛細(xì)血管的入量增加，同時(shí)出球小動(dòng)脈擴(kuò)張不明顯 進(jìn)而引發(fā)腎小球內(nèi)高濾過。久之腎臟的高濾過、高灌注和腎小球內(nèi)高壓的“ 高”狀態(tài)致使細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，系膜區(qū)增寬及腎小球基底膜增厚的發(fā)生。此外，血流動(dòng)力學(xué)改變過程中機(jī)械力以及剪切力的產(chǎn)生可能對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞造成損害，進(jìn)而濾過屏障受到破壞.蛋白質(zhì)漏出增加，這亦是血流動(dòng)力學(xué)改變引發(fā)DN的可能機(jī)制之一。

3、糖代謝異常

3.1 糖基化終產(chǎn)物（AGEs）。長(zhǎng)期高亦糖使AGEs產(chǎn)生增多，進(jìn)而促成腎小球系脫細(xì)胞的增生和基底膜增厚，同時(shí)促進(jìn)反應(yīng)性氧簇（ROS）產(chǎn)生，參與氧化應(yīng)激，加速DN的進(jìn)展。

3.2 多元醇旁路代謝激活。持續(xù)的高血糖狀態(tài)可使醛糖還原酶激活，將葡萄糖轉(zhuǎn)換為梨醇和果糖，上述二者的積累引致細(xì)胞內(nèi)滲透壓的增加，伴細(xì)胞腫脹及受損，直接影響腎小球和腎小管功能。

3.3 蛋白激酶C。高血糖使二脂酰甘油生產(chǎn)增加，激活蛋白激酶C，引導(dǎo)ROS合成，使細(xì)胞黏附因子在腎小球系膜細(xì)胞中的表達(dá)增加，促進(jìn)白細(xì)胞在腎小球處聚集，加速腎小球損傷，同時(shí)，腎臟的高濾過、高灌注和腎小球內(nèi)高壓的三高狀態(tài)還使得細(xì)胞外基質(zhì)合成增加。

3.4 氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激與DM的許多并發(fā)癥諸如DN、DM視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)。長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)可誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生過多，進(jìn)而促進(jìn)腎組織的氧化應(yīng)激狀態(tài)形成，并借助多種途徑參與腎組織損害。如腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變、基質(zhì)重構(gòu)、間質(zhì)纖維化以及足細(xì)胞的損傷和炎癥反應(yīng)等。

4、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的作用

眾多細(xì)胞因子的活化亦可能為DN發(fā)生的重要機(jī)制之一?？赡芘c此有關(guān)的細(xì)胞因子包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF—β）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管生成素（Ang）、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、腫瘤壞死因子α（TNF一α）等。

4.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β。TGF—β是公認(rèn)最重要的致纖維化 子，它介導(dǎo)了腎小球的增生、肥大和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度堆積，而研究表明DM患者TGF—β存腎小球系膜細(xì)胞和近端腎小管細(xì)胞的表達(dá)和活性均明顯增加，可見TGF一β促進(jìn)了DN的發(fā)生與發(fā)展。

4.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。VEGF是一種作，H于 管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性絲裂原，其調(diào)節(jié) 管生成及內(nèi)皮細(xì)胞通透性的作用是通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞上的受體VEGFR l～3而實(shí)現(xiàn)的。而糖尿病高血糖可通過直接激活蛋白激酶C途徑來增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，同時(shí)義可借助多種因素（如管緊張素II、TGF—B、PDGF、氧化應(yīng)激等）的刺激上調(diào)VEGF的表達(dá)。在體外，高糖可上調(diào)上腎臟系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞和遠(yuǎn)端小管細(xì)胞VEGF的合成與分泌。而在對(duì)l型、2型糖尿病患者的長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn).二者均可見血清VEGF濃度的持續(xù)性、著性升高。

4.3 血管生成素（Ang）。Ang是新近發(fā)現(xiàn)的血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長(zhǎng)因子.其家族成員有Ang 1～4.其特異性受體為Tie l～2。而有研究證實(shí)Ang/Tie在調(diào)控和維持正常腎小球?yàn)V過功能中起著重要作用。球內(nèi)高糖及機(jī)械牽張力的增加使AngU在足細(xì)胞周同生成，而同時(shí)Ang11表達(dá)的增加引起了nephrin的丟失，加速了足細(xì)胞的損傷，進(jìn)而使蛋白從濾過屏障濾過。

綜上所述，DN是一種由諸多因素共同作用引發(fā)的疾病，包括引產(chǎn)因素，腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變，糖代謝異常以及總舵細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、炎性介質(zhì)等的協(xié)同作用。目前雖尚未完全闡明DN的發(fā)病機(jī)制，但對(duì)其進(jìn)一步深入研究仍將對(duì)有效防制DN的發(fā)生與發(fā)展具有深遠(yuǎn)而重大的意義

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