利福布汀聯(lián)合莫西沙星治療耐多藥肺結(jié)核的近期療效觀察

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)利福布汀和莫西沙星聯(lián)合化療方案對(duì)耐多藥肺結(jié)核（MDR-PTB）的療效。方法：將41例MDR-PTB患者隨機(jī)分為兩組，治療組21例，采用以莫西沙星（M）、利福布?。˙）為主，聯(lián)合力克肺疾（D）、丙硫異煙胺（Th）、阿米卡星（A）、乙胺丁醇（E）治療；對(duì)照組20例，采用以左氧氟沙星（V）、利福噴?。↙）為主，聯(lián)合D、Th、A、E治療；療程均為18個(gè)月。結(jié)果：治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為85.7%（18/21），對(duì)照組痰菌陰轉(zhuǎn)率為55.0%（11/20），治療組明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。治療組和對(duì)照組病灶顯吸率分別為47.6%（10/21）、25.0%（5/20），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對(duì)照組病灶有效率分別為81.0%（17/21）、50.0%（10/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組和對(duì)照組空洞閉合率分別為38.5%（5/13）、27.3%（3/11），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且兩組間副作用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：利福布汀聯(lián)合莫西沙星方案治療耐多藥肺結(jié)核，具有促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收和空洞閉合的作用，其安全性和耐受性良好。

【關(guān)鍵詞】 肺結(jié)核； 藥物療法； 耐多藥； 利福布汀； 莫西沙星

Short-term Therapeutic Effect of Rifabutin and Moxifloxacin on Multidrug Resistant Pulmonary Tuberculosis/ZHANG Ling-li，GUO Sheng-li，ZHAI Shou-heng，et al.//Medical Innovation of China，2013，10（26）：034-036

【Abstract】 Objective：To evaluate the therapeutic effect of rifabutin（B） and moxifloxacin（M） on multi-drug resistant pulmonary tuberculosis（MDR-PTB）.Method：41 cases of MDR-PTB were randomly divided into two qroups：21 cases of treatment group and 20 cases of control group.The treatment group were treated with moxifloxacin（M），rifabutin（B），associated with pasiniazid（D），protionamide（Th），amikacin（A），ethambutol（E）.The control group were treated with levofloxacin（V），rifampicin （L），associated with pasiniazid（D），protionamide（Th），amikacin（A），ethambutol（E）.The treatment course were all 18 months.Result：The sputum smear negative conversion rate was 85.7%（18/21） and 55.0%（11/20） respectively in the treatment group and control group （P<0.05）.The remarkable effective rate in chest X-ray was 47.6%（10/21），25%（5/20）respectively in the treatment group and the control group （P>0.05）.The effective rate in chest X-ray was 81%（17/21），50%（10/20）respectively in the treatment group and the control group （P<0.05）.The cavity closure rates was 38.5%（5/13） and 27.3%（3/11） respectively（P>0.05）.There were no significant differences in side effects between the groups（P>0.05）.Conclusion：Regimens containing rifabutin and moxifloxacin are very effective in sputum negative conversion rate，lesion absorption and cavity closing for the treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis，with good safety and tolerance.

【Key words】 Pulmonary tuberculosis； Chemotherapy； Multidrug resistant； Rifabutin； Moxifloxacin

First-author’s address：The 264 Hosptial of PLA，Taiyuan 030001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.26.016

耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）的產(chǎn)生和流行是當(dāng)今結(jié)核病控制領(lǐng)域中最迫切的課題，其治療難度大、費(fèi)用高、治愈率低、病死率高、傳染威害大，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題。為此開發(fā)或引進(jìn)治療MDR-PTB的新藥、探索新的治療方案始終是臨床工作者研究的重要課題。本院采用以利福布汀和莫西沙星為主的化療方案治療21例MDR-PTB患者，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年7月-2011年7月在本科治療符合上述標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)治繼發(fā)性肺結(jié)核患者41例。隨機(jī)分為兩組，治療組21例，男14例，女7例，年齡21～65歲，平均44歲；病灶2個(gè)肺野的4例，3個(gè)肺野的9例，4個(gè)肺野的4例，5個(gè)肺野的3例，6個(gè)肺野的1例，伴空洞者13例。其中耐HR 8例，耐HRZ 5例，耐HRE 3例，耐HRSE 3例，耐HRSZE 2例；對(duì)照組20例，男13例，女7例，年齡20～64歲，平均43.5歲；病灶2個(gè)肺野的5例，3個(gè)肺野的8例，4個(gè)肺野的4例，5個(gè)肺野的2例，6個(gè)肺野的1例，伴空洞者11例；其中耐HR 9例，耐HRZ 4例，耐HRE 2例，耐HRSE 3例，耐HRSZE 2例。兩組患者年齡、性別、病程、病變范圍、空洞比例、耐藥情況等一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）初治肺結(jié)核化療1年以上痰菌持續(xù)陽(yáng)性者，或陰轉(zhuǎn)后又復(fù)陽(yáng)者；（2）痰標(biāo)本經(jīng)改良羅氏法培養(yǎng)進(jìn)行菌型鑒定，證實(shí)有結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)，藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥者；（3）胸部X線片示肺部病變無(wú)變化或進(jìn)展者；（4）年齡在18～65歲之間。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）心、肝、腎功能不全；（2）精神病及癲癇病史，糖尿病和矽肺合并癥；（3）孕婦及哺乳；（4）喹諾酮類、利福霉素類藥物過(guò)敏史和嚴(yán)重毒副作用史；（5）既往應(yīng)用利福布汀、莫西沙星或用藥超過(guò)1個(gè)月。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 治療組為3 BMDThEA/15 BMDTh；對(duì)照組為3 L2VDThEA/15 L2VDTh，總療程18個(gè)月。藥物劑量：利福布?。ㄋ拇餍浪帢I(yè)有限責(zé)任公司）：0.3 g，1/d，利福噴?。ㄋ拇ㄩL(zhǎng)征藥業(yè)股份有限公司）：0.6 g，2次/周，莫西沙星（拜復(fù)樂，德國(guó)拜耳公司）：0.4 g，1次/d，左氧氟沙星（?？谄媪χ扑幱邢薰荆?.4 g，1次/d，對(duì)氨基水楊酸異煙肼（力克肺疾，重慶華邦制藥有限公司）：0.5 g，2次/d，丙硫異煙胺（上海信宜藥廠）：0.2 g，3次/d，乙胺丁醇（上海信宜藥廠）：0.75 g，1次/d，阿米卡星（山東魯抗制藥有限責(zé)任公司）：0.4 g，1次/d，肌注。所有患者在治療中均常規(guī)加用護(hù)肝藥物。

1.4.2 觀察方法 （1）痰結(jié)核分枝桿菌檢查：治療前痰涂片找抗酸桿菌3次，培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)1次，治療期間每月痰涂片找抗酸桿菌3次，痰結(jié)核菌培養(yǎng)1次/3個(gè)月；（2）X線胸片檢查：治療前、治療期間前6個(gè)月每月拍X線胸片1次，之后每3個(gè)月拍X線胸片1次，有條件的行胸部CT檢查，記錄病灶吸收情況和空洞變化；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：治療前、治療期間每個(gè)月查血、尿常規(guī)、血沉、肝腎功、血糖；（4）記錄臨床癥狀及藥物不良反應(yīng)。

1.4.3 療效評(píng)價(jià) 參考2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南制定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效：（1）細(xì)菌學(xué)：連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性且不再?gòu)?fù)陽(yáng)為陰轉(zhuǎn)。（2）X線影像學(xué)：病變范圍以所有病灶相加后占有的肺野數(shù)計(jì)算，病灶改變等級(jí)：顯著吸收為病灶吸收≥原病灶1/2；吸收為病灶吸收<原病灶1/2；不變?yōu)椴≡顭o(wú)明顯變化；惡化為病灶擴(kuò)大或播散。（3）空洞：閉合為空洞閉合或阻塞閉合；縮小為空洞縮小≥原空洞1/2；不變?yōu)榭斩纯s小或增大<原空洞1/2；增大為空洞增大>原空洞1/2[1]。病灶有效率=顯著吸收+吸收。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痰菌陰轉(zhuǎn)情況 治療組和對(duì)照組3個(gè)月時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為38.1%和15.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=2.783，P>0.05）；6、12、18個(gè)月時(shí)累計(jì)痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為57.1%、76.2%、85.7%和25.0%、45.0%、55.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2值分別為4.361、4.188、4.668，P<0.05），見表1。

表1 兩組痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較 例（%）

組別3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月

治療組（n=21）8（38.1）12（57.1）*16（76.2）*18（85.7）*

對(duì)照組（n=20）3（15.0）5（25.0）9（45.0）11（55.0）

*與對(duì)照組比較， P<0.05

2.2 病灶變化情況 療程結(jié)束時(shí)治療組和對(duì)照組病灶顯吸率、吸收率分別為47.6%、33.3%和25.0%、25.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對(duì)照組病灶有效率（顯吸+吸收）分別為81.0%（17/21）、50.0%（10/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.364，P<0.05），見表2。療程結(jié)束時(shí)治療組空洞閉合率為38.5%（5/13），對(duì)照組空洞閉合率為27.3%（3/11），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.344，P>0.05），見表3。

2.3 藥物不良反應(yīng) 治療組和對(duì)照組分別為23.8%（5/21）、20.0%（4/20），主要表現(xiàn)為輕度肝功能損害、胃腸道癥狀、白細(xì)胞減少及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，均經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)正常，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.087，P>0.05）。

表2 兩組治療后肺部病灶變化情況比較 例（%）

組別顯著吸收吸收不變惡化

治療組（n=21）10（47.6）7（33.3）4（19.0）0

對(duì)照組（n=20）5（25.0）5（25.0）9（45.0）1（5.0）

表3 兩組治療后肺部空洞變化情況比較 例（%）

組別閉合縮小不變擴(kuò)大

治療組（n=13）5（38.5）4（30.8）4（30.8）0

對(duì)照組（n=11）3（27.3）2（18.2）5（45.5）1（9.1）

3 討論

世界各國(guó)MDR-PTB發(fā)生率逐年上升，對(duì)全球結(jié)核病控制規(guī)劃的實(shí)施構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。我國(guó)第四次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示耐異煙肼和利福平的初始耐藥率為7.6%，獲得性耐藥率為17.1%[2]。據(jù)報(bào)道，即使無(wú)HIV感染的患者，耐多藥肺結(jié)核的治愈率也僅為56%[3]。因此，尋找新的抗結(jié)核藥物和制定合理、高效、低毒的治療方案是治愈MDR-PTB的關(guān)鍵。

利福布?。╮ifabutin，RBT）是一種新的半合成利福霉素類藥物。它具有與其他利福類藥物共有的抗菌譜廣和抗結(jié)核分枝桿菌活性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，作用機(jī)制是利福布汀與微生物的DNA依賴性RNA多聚酶β亞基形成穩(wěn)定的結(jié)合，抑制該酶活性，從而抑制細(xì)菌RNA的合成[4]。其藥效學(xué)顯示該藥的最低抑菌濃度（MIC）為利福平的1/8～1/16，而利福噴汀的MIC為利福平1/2～1/8，顯然利福布汀對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性更強(qiáng)。此外，鳥分枝桿菌（MAC）和結(jié)核分枝桿菌對(duì)利福布汀的原發(fā)耐藥率較低，僅為利福平的1/100～1/1000，經(jīng)誘導(dǎo)后耐藥率的增加也遠(yuǎn)低于利福平[4-6]。它還具有脂溶性高，體內(nèi)分布良好，肺組織的濃度比血漿濃度高5～10倍等優(yōu)點(diǎn)，因而備受關(guān)注。雖然與利福平之間存在著不完全交叉耐藥性，但仍對(duì)31%的耐利福平菌株及非結(jié)核分枝桿菌，特別是MAC有較強(qiáng)的活性，在美國(guó)及歐洲已分別用于預(yù)防和治療艾滋病合并MAC感染[5]。近年來(lái)在我國(guó)利福布汀也已廣泛用于MDR-TB的治療。相關(guān)的臨床研究表明，作為MDR-TB的聯(lián)合化療的藥物之一，利福布汀在痰菌陰轉(zhuǎn)方面優(yōu)于利福噴汀[6]。

在新藥的探索中，氟喹諾酮類藥物是另一個(gè)活躍的領(lǐng)域，其中以左氧氟沙星為主的化療方案治療肺結(jié)核國(guó)內(nèi)外已多見報(bào)道。然而也正是由于臨床上長(zhǎng)時(shí)間及不規(guī)范的應(yīng)用，目前已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)左氧氟沙星耐藥的結(jié)核分枝桿菌菌株，這對(duì)MDR-PTB的治療是非常嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。本組資料也顯示，兩組病例初治時(shí)均有半數(shù)以上用過(guò)左氧氟沙星。莫西沙星是第四代氟喹諾酮藥物（FQNS），因其附加的甲基側(cè)鏈而增加了抗菌活性，較左氧氟沙星要強(qiáng)4～8倍，且為不完全交叉耐藥[7]，對(duì)現(xiàn)有氟喹諾酮類敏感性較差的結(jié)核桿菌也顯示有較強(qiáng)的抗菌活性，同時(shí)具有消化道吸收好、組織分布好、滲透性強(qiáng)、消除半衰期長(zhǎng)、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，尤其是在細(xì)胞內(nèi)可以達(dá)到很高的濃度，對(duì)不活躍和快速增值的菌株均有作用，既可以預(yù)防復(fù)發(fā)又可以控制感染播散，可用于全程治療。相關(guān)的臨床研究表明，該藥在耐多藥肺結(jié)核的治療中取得了良好的療效[8-10]，為現(xiàn)今耐多藥結(jié)核病治療中最有希望的抗結(jié)核藥物。

本研究以利福布汀和莫西沙星為主，聯(lián)合D、Th、E、A組成化療方案，治療21例MDR-PTB，并設(shè)對(duì)照組。療程結(jié)束時(shí)，治療組和對(duì)照組的痰菌累計(jì)陰轉(zhuǎn)率分別為85.7%、55.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.668，P<0.05），表明治療組在痰菌陰轉(zhuǎn)方面優(yōu)于對(duì)照組。兩組的病灶顯吸率、吸收率和空洞閉合率比較差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但病灶有效率（顯吸+吸收）治療組為81%（17/21），優(yōu)于對(duì)照組的50%（10/20）（ 字2=4.364，P<0.05）。兩組空洞閉合率均較低，這與復(fù)治耐藥肺結(jié)核病程長(zhǎng)，且多為干酪或纖維厚壁空洞，并與周圍病灶有過(guò)多粘連和牽拉，影響空洞閉合有關(guān)[6]。本研究顯示副作用較少，主要不良反應(yīng)為輕度肝功能損害及胃腸道反應(yīng)，個(gè)別患者有白細(xì)胞輕度減少，均未影響治療，對(duì)癥處理后均消失。

綜上表明，以利福布汀、莫西沙星為主的聯(lián)合化療方案治療MDR-PTB，在痰菌陰轉(zhuǎn)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，可迅速減少M(fèi)DR-PTB在高危人群中的傳播，增強(qiáng)了對(duì)MDR-PTB的控制力度。另在病灶吸收和空洞閉合方面也有較好的療效，不良反應(yīng)少，安全性好，服用方便，只是經(jīng)濟(jì)費(fèi)用偏高。本研究?jī)H為近期療效，由于觀察例數(shù)較少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大人群試驗(yàn)予以印證，尤其是遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的觀察和評(píng)價(jià)。

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（收稿日期：2013-04-07） （本文編輯：歐麗）