血瘀證與膜性腎病*

潘可，胡維，向少偉

1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是一種以腎小球毛細血管基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴彌漫增厚為特征的腎小球疾病［1］。膜性腎病西醫(yī)治療以抗炎、抑制免疫損傷為主要方法，常用藥物為激素及免疫抑制劑，但長期使用可出現(xiàn)較多不良反應。中醫(yī)認為，膜性腎病病位在脾、腎二臟，基本病機為脾腎虧虛，血瘀在膜性腎病發(fā)病機制中占有重要地位，活血化瘀法應貫穿始終。血瘀證即血行受阻、停滯，血液壅積于脈道或臟腑內(nèi)，膜性腎病常出現(xiàn)的高凝狀態(tài)、血栓栓塞并發(fā)癥、高脂血癥與中醫(yī)血瘀證契合，腎臟病理表現(xiàn)的免疫復合物沉積、腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚、足細胞足突融合、釘突結構形成、腎小球硬化等可歸屬于微觀辨證下的“血瘀證”。筆者將血瘀證與膜性腎病關系綜述如下。

1 膜性腎病血瘀證

1.1 膜性腎病微觀病理改變與血瘀證正常情況下，基底膜不僅能維持腎小球的正常結構、固定鄰近細胞，也構成了腎小球的濾過屏障，腎小球濾過屏障功能的正常發(fā)揮可防止中、大分子蛋白的漏出。在膜性腎病組織病理學中，光鏡下可觀察到嗜復紅蛋白在上腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）皮下的沉積，電鏡下可觀察到電子致密物的沉積，合并GBM的彌漫增厚，沉積的免疫復合物相當于“離經(jīng)之血”，此類病理現(xiàn)象可看作中醫(yī)“瘀血”的形成并壅滯于局部，已有醫(yī)家提出了此類觀點，如陳以平教授將中醫(yī)宏觀辨證與腎臟病理學的微觀認識相結合，創(chuàng)新性地提出了“微觀辨證”學說，認為免疫復合物在上皮下沉積、基底膜增厚等病理變化當歸于中醫(yī)微觀辨證之“瘀血”證［2］。洪欽國教授認為，膜性腎病免疫復合物的沉積、基底膜的增厚、細胞增殖、系膜基質(zhì)增多及晚期腎小球硬化等病理變化均屬于中醫(yī)微觀辨證之“腎絡癥瘕”，屬于“血瘀”范疇［3］?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，膜性腎病GBM上皮細胞下沉積的免疫復合物可進一步激活補體，形成膜攻擊復合物C5b-9，造成了腎小球濾過屏障功能的損害，臨床上患者出現(xiàn)大量蛋白尿，與中醫(yī)瘀血停滯日久，化為內(nèi)邪致疾病加重的理論相似，可影響人體氣、血、水功能的發(fā)揮及代謝。田耘等［4］研究發(fā)現(xiàn)，膜性腎病病理分期越高，出現(xiàn)血瘀證的可能性越大，因為現(xiàn)代腎臟病理學是根據(jù)免疫復合物沉積數(shù)量及基底膜增厚的程度對膜性腎病進行病理分期的，往往免疫復合物沉積數(shù)量越多、基底膜增厚程度越重，病理分期越高。而腎病病理分期越高，血瘀程度越重，間接體現(xiàn)了膜性腎病微觀病變與血瘀證的聯(lián)系。

1.2 膜性腎病高凝狀態(tài)與血瘀證血栓栓塞是膜性腎病常出現(xiàn)的并發(fā)癥，Kerlin等［5］的一項研究發(fā)現(xiàn)，成人MN腎靜脈血栓的發(fā)病率可高達37%，而膜增生性腎小球腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）、微小病變腎?。╩inimal change disease，MCD）、局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）3種腎小球病變累計腎靜脈血栓發(fā)病率僅為24%，表明膜性腎病有較大風險出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥。高凝狀態(tài)為導致血栓栓塞發(fā)生的主要原因，膜性腎病高凝狀態(tài)形成機制復雜，與機體凝血及纖溶系統(tǒng)功能失常、血小板活化、低蛋白血癥、高黏血癥、血脂異常、長期使用激素等均有一定關系［6］?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，血液在血管內(nèi)凝固或其他成分凝集形成固體塊稱為血栓，若血栓完全或部分脫落，隨血液流動到較狹窄血管處引起管腔阻塞則稱為栓塞，可致相應器官循環(huán)障礙、缺血引起病變，如肺栓塞、腦栓塞等。從中醫(yī)來說，正常情況下血液循行人體經(jīng)脈在全身流暢運行，營養(yǎng)五臟六腑。若經(jīng)絡阻塞，瘀血形成，血行受阻，則相應臟腑無法得到足夠的營血充養(yǎng)，這與西醫(yī)血栓栓塞吻合。血瘀證主要有以下表現(xiàn)：唇舌、皮膚有紫暗瘀斑或瘀點，或皮膚甲錯，血瘀可致經(jīng)脈、經(jīng)絡不通，“不通則痛”，特點為痛有定處，瘀血阻滯脈道，血不循經(jīng)，血溢脈外可顯現(xiàn)為出血之象?；颊卟l(fā)腎靜脈血栓表現(xiàn)的肋腹痛、腰痛、血尿，并發(fā)肢體深靜脈血栓表現(xiàn)的肢端疼痛、皮膚色素沉著，并發(fā)肺栓塞表現(xiàn)的胸痛、咯血，均可歸屬于“瘀血”證候。運用活血化瘀中藥能有效改善膜性腎病患者高凝狀態(tài)，降低血栓栓塞事件的發(fā)生率，體現(xiàn)了血瘀證與膜性腎病高凝狀態(tài)及血栓栓塞并發(fā)癥的密切關系。

1.3 膜性腎病高脂血癥與血瘀證膜性腎病常并發(fā)脂代謝紊亂，出現(xiàn)高脂血癥。中醫(yī)認為，血脂屬人體津液的一部分，具有黏膩、稠著之性，由水谷精微所化生，正常狀態(tài)下起營養(yǎng)機體的作用。高脂血癥發(fā)生時脂類代謝失常，過量的血脂可轉(zhuǎn)變?yōu)樘禎嶂?，血脈中痰濁阻滯，血行受阻，日久可形成瘀血，正如《血證論》所云：“須知痰水之為壅，由瘀血然”，體現(xiàn)了“痰濁”與“血瘀”的密切關系?，F(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，血脂含量過高可使血液黏度升高，血流變學發(fā)生改變，還會抑制纖維蛋白溶解，血流緩慢導致的局部缺氧造成紅細胞剛性增加，變形能力下降，血中膽固醇升高可減少紅細胞的表面電荷，這些均促進了紅細胞的聚集，導致了高黏血癥的形成［7］。高黏血癥狀態(tài)下血流緩慢，脂質(zhì)易在脈管內(nèi)沉積，形成粥樣斑塊，血栓形成機率增大，體現(xiàn)了“痰濁之血即血瘀”的中醫(yī)理論。

2 中醫(yī)對膜性腎病血瘀證病因病機的認識

膜性腎病屬中醫(yī)學“水腫”范疇，水腫和血瘀密切相關?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰：“瘀血不去，其水乃成”“孫絡水溢則經(jīng)有留血”。水腫病因為肺、脾、腎三臟代謝功能失常，三焦氣化不利，致水液運化及代謝失常。水濕停留，三焦水道壅滯，經(jīng)絡瘀阻，瘀血內(nèi)生。瘀血停滯日久，經(jīng)脈阻塞，血溢脈外可化為水，使水腫進一步加重。因此，水腫與血瘀相互聯(lián)系、相互影響，治“瘀”則為治“水”。楊洪濤教授認為，膜性腎病中醫(yī)病機以“脾腎虧虛”為本，“風、濕、瘀”為標，風濕之邪內(nèi)侵于腎，蘊結日久，“病久必瘀”，可致腎絡壅滯，氣血運行不暢［8］。魯盈教授認為，瘀血貫穿了膜性腎病始終，除傳統(tǒng)辨證之外，血液高凝狀態(tài)、腎小球上皮下免疫復合物沉積及基底膜彌漫性增厚的病理表現(xiàn)均可作為血瘀的微觀辨證依據(jù)［9］。于春泉教授基于中醫(yī)絡病學說，考慮各種外邪內(nèi)侵會造成絡脈的損傷，而腎的絡脈豐富，可致痰濕、瘀血阻滯腎絡，腎絡不通，腎絡瘀阻是貫穿膜性腎病始終的基本病機［10］。宮衛(wèi)星教授認為，膜性腎病水液代謝障礙可進一步轉(zhuǎn)化為病理產(chǎn)物痰濁，痰濁郁結日久，久病入絡，痰瘀互結于內(nèi)，瘀血形成［11］。馮清清等［12］認為，膜性腎病脾腎兩虛日久，氣虛不能行，而氣為血之帥，氣虛推動血行無力，脈中血流緩慢，易形成瘀血。氣虛血瘀、腎絡癥瘕為膜性腎病患者的顯著特點。曹恩澤教授認為，膜性腎病本虛為脾腎虧虛，標實為瘀水互結、濕瘀阻絡，膜性腎病氣虛無力行血，形成瘀血，瘀血與濕邪交織可致腎絡瘀阻。濕邪郁久可化熱，濕熱阻滯氣機，氣滯則血瘀［13］。

由上可知，眾多醫(yī)家對膜性腎病血瘀證病因病機的認識不同，但均表明了血瘀證與膜性腎病關系緊密。

3 活血化瘀法在膜性腎病中的應用

鄧躍毅［14］教授根據(jù)膜性腎病病情輕重不同，提出分階段治法：疾病初期、病情輕者選用行血祛瘀宣絡法，可用當歸、赤芍、丹參、川芎等相對溫和的活血藥；中期為疾病發(fā)展階段，選用活血化瘀通絡法，常予活血力量較強的藥物，如三七散瘀消腫止痛，配合桃仁、紅花、乳香、沒藥等活血祛瘀；疾病后期，實證者予破血逐瘀搜絡法，可用三棱、莪術等破血行氣，水蛭、虻蟲、地龍等活血消癥、祛痼通絡；虛證者，應以補氣溫陽或滋陰養(yǎng)血為法，祛瘀通絡，通補合用。

冼啟經(jīng)等［15］在膜性腎病患者運用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的基礎上加用活血化瘀利水藥物（當歸、川芎、茯苓、澤瀉、桃仁、丹參、紅花、赤芍、大腹皮、地龍），結果發(fā)現(xiàn)，活血化瘀法可明顯改善膜性腎病患者的血小板（platelet，PLT）、凝血功能及血脂、血漿白蛋白和尿蛋白水平。

黃九香教授認識到氣虛和熱毒之邪可致膜性腎病血瘀證的形成，在治療的起始即運用紅花注射液和黃芪注射液益氣活血，并予水蛭膠囊活血利水。治療后患者高凝狀態(tài)明顯減輕，血栓和栓塞發(fā)生率明顯減少，血脂代謝改善，血黏度下降［16］。

董磊［17］以中醫(yī)絡病理論為基礎，認為膜性腎病腎臟微循環(huán)瘀血為腎絡瘀阻的表現(xiàn)，且為膜性腎病的基本病機，自擬補腎活血方（桃仁、紅花、茯苓、丹參、水蛭、山萸肉、女貞子、益母草、土鱉蟲、莪術等）治療膜性腎病，該方主要運用桃仁、紅花、川芎等活血化瘀藥物，宣通腎絡，使瘀血得行，又巧妙運用蟲類藥水蛭、土鱉蟲，性走竄善入絡，進一步增強逐瘀消癥之功，清除腎絡癥瘕，并注意補益腎精，祛瘀而不傷正。并通過臨床對照觀察證明補腎活血方可以有效提高膜性腎病患者血漿白蛋白、減輕尿蛋白、調(diào)節(jié)血脂。

高志強［18］結合導師“腎絡癥瘕”理論，認為膜性腎病氣虛推血運行無力，血行瘀滯，壅塞于腎絡中，腎絡瘀阻，腎失蒸騰氣化功能，津血互化障礙，瘀血痰毒壅滯、蓄積體內(nèi)，久之則形成“腎絡癥瘕”，治療遵循“絡以通為用”，自擬益氣通絡飲，通、消、補并用，標本兼顧，益氣通絡，活血消癥。對該方治療膜性腎病進行了臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)其對減少蛋白尿、降血脂、改善腎功能、提升血漿白蛋白均具有良好效果。

魏曉娜等［19］認為，腎臟內(nèi)含有大量絡脈組織，膜性腎病病程長，久病可致瘀血內(nèi)阻于腎絡，采用自擬益腎通絡方治療，能提升特發(fā)性膜性腎病患者血漿中促進纖維蛋白溶解的組織纖溶酶原激活因子水平，改善腎小球微循環(huán)，并能抑制使腎組織缺血缺氧、加重腎小球纖維化的相關因子水平。

張芬芳等［20］認為，特發(fā)性膜性腎病以脾腎陽虛為基本病機，脾、腎二臟病變致水液代謝失常，水濕內(nèi)停影響了氣機的通暢，久病入絡，可致瘀血阻絡，自擬宣通三焦、活血通絡方（丹參、川芎、紅花、地龍、黃芪、桂枝等），并通過研究發(fā)現(xiàn)，宣通三焦、活血通絡方可顯著降低特發(fā)膜性腎病患者的24小時尿蛋白定量、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平。

4 單味活血藥對膜性腎病血瘀證的治療作用

4.1 丹參丹參具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰的功效?！侗静菥V目》言丹參：“活血，通心包絡，治疝痛”。丹參因其顯著的活血化瘀作用被廣泛運用于心腦血管疾病、肝臟疾病等的治療中，亦有運用于腎臟疾病中的記載。有研究發(fā)現(xiàn)，丹參含有的水溶性有效活性成分丹參多酚酸對降低血小板的聚集率有明顯作用，并能影響存在于血小板與內(nèi)皮細胞的糖蛋白P選擇素的表達，抑制其介導中性粒細胞—內(nèi)皮細胞、中性粒細胞—血小板等細胞間反應，抑制血小板的聚集，發(fā)揮其抗血栓的作用［21］。丹參可使患者血液黏滯性下降，抑制血液凝固，拮抗血小板活化因子，并能調(diào)節(jié)血脂，使微血栓形成受阻，并通過清除自由基、抑制炎性反應等作用，維護腎小球基底膜正常的濾過功能，減少蛋白的漏出［22］。動物實驗表明，丹參可使血瘀證大鼠腎組織水通道蛋白-1（aquaporin-1，AQP1）表達增高、腎組織水腫消除，從而改善局部微循環(huán)［23］。

4.2 川芎川芎具有行氣、活血、開郁、祛風濕的功效。川芎的主要活性成分川芎嗪，不僅有抗血栓形成、保護心腦血管系統(tǒng)的作用，對腎臟也具有保護作用，能抑制腎臟組織細胞凋亡，延緩纖維化進程，減小腎臟損傷［24］。動物實驗表明，川芎嗪對膜性腎病大鼠腎小球基底膜增厚及足突融合具有抑制作用，能顯著減輕膜性腎病大鼠腎實質(zhì)細胞的凋亡，并能上調(diào)抑制細胞凋亡的B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphomn-2，Bcl-2）蛋白水平，下調(diào)促進細胞凋亡的Bax蛋白水平，減少足細胞的凋亡，保護腎臟［25］。川芎嗪能抑制膜性腎病家兔血小板血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的生成和活性，增加血小板環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量，抑制血小板內(nèi)容物的釋放，調(diào)節(jié)血漿和腎纖織血栓素A2/前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）的平衡，從而穩(wěn)定血小板，減輕腎小球基底膜損傷，減少蛋白尿，改善腎功能［26］。川芎嗪可改善膜性腎病大鼠微循環(huán)，使免疫復合物易于清除、不易沉積，減少膜攻擊復合物的形成，減輕足細胞損傷，抑制腎小球基底膜增厚，發(fā)揮保護腎臟的作用［27］。祝領旗等［28］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，川芎嗪注射液能有效減少膜性腎病患者24小時尿蛋白定量，并能使血清白蛋白水平升高，對膜性腎病有一定治療作用。

4.3 紅花紅花具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的功效，《本草綱目》描述其：“活血，潤燥，止痛，散腫，通經(jīng)”。有研究發(fā)現(xiàn)，紅花含有的紅花黃色素能使血液透析患者D-二聚體、纖維蛋白原、超敏C反應蛋白、P-選擇素、溶血磷脂酸等指標下降，改善血液高凝狀態(tài)，抑制血栓形成［29］。陳文軍等［30］研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素注射液能夠降低膜性腎病大鼠蛋白尿、改善血脂代謝、提高血漿蛋白水平，能上調(diào)腎組織中具有降解細胞外基質(zhì)作用的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平，下調(diào)對MMP-9具有抑制作用、促進成纖維細胞及角蛋白細胞等多種細胞因子生長的金屬蛋白酶組織抑制因子-1水平，抑制基底膜降解及細胞外基質(zhì)增生。張宏宇等［31］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，紅花色素不僅能改善凝血指標，降低纖維蛋白原含量，抑制血栓形成，還能有效調(diào)節(jié)血脂，預防高脂血癥及動脈粥樣硬化。郝海英［32］在環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療膜性腎病的基礎上，加用紅花黃色素注射液，發(fā)現(xiàn)不僅能明顯降低患者24小時尿蛋白定量、調(diào)節(jié)血脂，還可以促進細胞外基質(zhì)的降解，保護腎功能。

4.4 水蛭水蛭具有破血消癥、逐瘀通經(jīng)的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，水蛭具有抗凝、抗血栓形成、降血脂、改善血液流變學的作用［33］。水蛭中的水蛭素能與血漿中的凝血酶結合，防止凝血過度亢進，抑制血栓形成，減少凝血紊亂導致的腎組織損傷，還具有拮抗炎性介質(zhì)、抑制腎小球硬化、減輕脂質(zhì)代謝紊亂介導的腎臟損傷作用［34］。動物實驗表明，水蛭醇提物能提高家兔紅細胞膜脂和血小板膜脂流動性，從而發(fā)揮抗血栓作用［35］。姜鶴林等［36］運用水蛭粉治療腎病綜合征高凝血癥40例，表明水蛭對減輕腎病綜合征患者的高凝血癥有確切療效，可防止腎小球硬化，保護腎功能。李開龍等［37］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，口服水蛭素能有效降低特發(fā)性膜性腎病患者的尿蛋白，降低三酰甘油、提升高密度脂蛋白水平。

5 結語

血瘀證與膜性腎病發(fā)生、發(fā)展密切相關，膜性腎病表現(xiàn)無論以本虛為主還是以標實為主，活血化瘀、宣通腎絡均應貫穿治療始終?，F(xiàn)代醫(yī)學也發(fā)現(xiàn)，膜性腎病并發(fā)的高凝狀態(tài)、血栓栓塞并發(fā)癥、高脂血癥對患者的治療效果及預后有較大影響。因此，無論是西醫(yī)免疫抑制治療還是中醫(yī)辨證治療，配合活血化瘀方藥對提高膜性腎病的療效及改善預后均具有積極意義。目前，膜性腎病血瘀證尚無統(tǒng)一、規(guī)范的治療方法，各醫(yī)家治法、方藥不盡相同。膜性腎病為本虛標實證，本虛為脾腎二臟虛損，標實為血瘀證，但部分醫(yī)家更重視本虛證的治療，而忽略了血瘀證，合理選方及加減用藥有待進一步規(guī)范化、統(tǒng)一化。