基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)常用口服抗糖尿病藥物

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖（簡(jiǎn)稱血糖）水平增高為特征的代謝疾病群[1]。高血糖是由于胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷而引起。除碳水化合物外，尚有蛋白質(zhì)、脂肪代謝異常[2]。久病可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管及組織的慢性進(jìn)行性病變，引起功能缺陷及衰竭。糖尿病是常見病、多發(fā)病，其患病率正隨著人們生活水平的提高，人口老化，生活方式的改變而迅速增加[3]。糖尿病已成為發(fā)達(dá)國(guó)家中繼心血管病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病，對(duì)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題[4]。廠礦、軍工企業(yè)醫(yī)院無糖尿病?？?，基層醫(yī)生理應(yīng)知道各種糖尿病藥物，及時(shí)、正確的給予患者詳細(xì)的指導(dǎo)，建立社區(qū)防治模式，是控制及治療糖尿病的有效途徑。謹(jǐn)以此文與基層醫(yī)生共同學(xué)習(xí)，不足之處請(qǐng)多指教。

口服抗糖尿病藥物主要有促胰島素分泌藥物、雙胍類降糖藥、糖苷酶抑制藥、噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，以及正在研制的新型抗糖尿病口服藥[5]。

促胰島素分泌藥物

各種磺脲類（SU）藥物主要是通過關(guān)閉胰島β細(xì)胞上的K+-ATP通道來增加內(nèi)源性胰腺素分泌，從而降低血糖的。⑴第一代磺脲類包括甲苯磺丁脲、氯磺苯脲、妥拉磺脲、醋磺已脲，是20世紀(jì)50年代用于臨床的，主要通過腎排泄。第1代磺脲類目前在臨床上應(yīng)用已越來越少。⑵第二代磺脲類：格列苯脲（優(yōu)降糖），格列吡嗪（如美比噠、迪沙等），格列齊特（如達(dá)美康等）及格列奎酮（如糖適平）。第二代磺脲類特點(diǎn)是經(jīng)肝代謝，再經(jīng)膽汁、腎雙通道排泄。格列苯脲（優(yōu)降糖）由于高峰時(shí)出現(xiàn)較晚，持續(xù)作用時(shí)間最長(zhǎng)，用量最小，所以是降糖作用最強(qiáng)的磺脲類藥物。格列吡嗪達(dá)峰時(shí)間最短，持續(xù)作用時(shí)間也較長(zhǎng)，所以對(duì)后高血糖的控制優(yōu)于格列苯脲。格列奎酮由于半衷期最短，達(dá)峰時(shí)間也較短，故降糖作用最溫和，主要從腎排泄，較少引起低血糖。⑶第三代磺脲類：①格列美脲（亞莫利，法國(guó)賽諾菲-安萬特公司生產(chǎn)，國(guó)產(chǎn)格列苯脲有多樣，如瑞彤、迪比、萬蘇平等。1～8mg格列美脲=2.5～20mg格列苯脲）。該藥可于早餐時(shí)或第1次主餐時(shí)服藥。與格列苯脲相比它刺激胰島素分泌較少，所以較少引起低血糖。②格列吡嗪控釋片（瑞易寧，美國(guó)輝瑞制藥廠）：5mg/片，1次/日口服，最大劑量20mg/日。③格列齊特緩釋片（達(dá)美康緩釋片，法國(guó)施維雅藥廠生產(chǎn)：適美康，成都恒瑞制藥公司生產(chǎn)）：30mg/片，每天劑量30～120mg，1次/日，早餐時(shí)服。對(duì)老年人，腎功能不全者均具有很好的安全性。⑷磺脲類用藥原則：①可作為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥。②對(duì)于餐后血糖升高為主的老年糖尿病患者應(yīng)選用短效類，如格列喹酮。③輕中度腎功能不全的患者可選用格列喹酮。④磺脲類繼發(fā)性失效的易發(fā)人群是削瘦或肥胖的（BMI>30kg/m2，以及糖尿病診斷時(shí)年齡<45歲的糖尿病患者，因此對(duì)這樣的患者宜采用早期聯(lián)合多種藥物，小劑量治療的方法。⑤病理較長(zhǎng)，空腹血糖較高的患者可選用中-長(zhǎng)效制劑，如格列苯脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特控釋片、格列吡嗪、格列吡嗪控釋片。⑥聯(lián)合用藥：磺脲類藥物可以聯(lián)合雙胍類，噻唑烷二酮，α-糖苷酶抑制藥，胰島素。但是，同一患者不應(yīng)同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用兩種不同的磺脲類藥物（如格列齊特+格列苯脲），也不主張多種胰島素促分泌藥聯(lián)合應(yīng)用（如磺脲類+格列酮美）。

非磺脲類促胰島素分泌藥：①瑞格列奈：由德國(guó)寶靈曼和丹麥諾和諾德公司研發(fā)生產(chǎn)，在中國(guó)注冊(cè)的藥名為諾和龍。②那格列奈：在中國(guó)注冊(cè)藥名為唐力。③米格列奈：內(nèi)含瑞格列奈，是與那格列奈結(jié)構(gòu)類似的化合物。

雙胍類降糖藥

雙胍類降糖作用機(jī)制非常復(fù)雜，該類藥物即不刺激胰島素分泌，也不影響高血糖素分泌，對(duì)正常人還不會(huì)引起低血糖。二甲雙胍還能抑制食欲，減少腸道對(duì)食物的攝取，降低體重，糾正胰島素敏感組織（肝、骨骼肌、脂肪細(xì)胞）內(nèi)鈣代謝異常。雙胍類也是胰島素增敏劑。

降糖以外的作用機(jī)制：①抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗血栓作用；②改善血脂異常；③抗氧化作用；④降低血壓與心率的作用。

非磺脲類促胰島素分泌藥用藥指南：①適用于餐后高血糖的2型糖尿病患者，瑞格列奈降低空腹血糖及HbA1c略強(qiáng)于那格列奈，而那格列奈在降低餐后血糖，減少餐后血糖波動(dòng)上較瑞格列奈更佳。②不必餐前提前服藥，進(jìn)餐時(shí)服藥即可，且每進(jìn)1次餐必須服1次藥，不進(jìn)食不需服藥。③與磺脲類比，新型非磺脲類胰島素促分泌藥減少發(fā)生低血糖。

用藥指南：①二甲雙胍常規(guī)用藥250～500mg，3次/日開始，最大不超過2500mg/日。但對(duì)肥胖伴胰島素抵抗的糖尿病患者，最大劑量可達(dá)3000mg/日。雙胍類藥物的降低血糖作用是劑量依賴性的，當(dāng)劑量達(dá)到2g時(shí)，降低血糖作用達(dá)平臺(tái)。餐后服藥藥效可降低25%。故無胃腸道反應(yīng)，應(yīng)餐前服藥，如胃腸道反應(yīng)可于餐后服藥。②雙胍類特別適用于肥胖超重，腎功能正常的2型糖尿病患者，為此類患者的首選用藥。對(duì)老年人>75歲，二甲雙胍的劑量<1500～1750mg/日，比較安全。③二甲雙胍可用于糖尿病早期-IGT或IFG期的干預(yù)治療，以阻止或延緩IGT/IFG者發(fā)展為糖尿病。④二甲雙胍治療代謝異常綜合征：對(duì)于代謝異常綜合征（高血壓、高血脂/糖尿病或IGT、肥胖、高尿酸血癥，血液高凝高黏狀態(tài)，高胰島素血癥及胰島素抵抗）和多囊卵巢綜合征患者以大劑量二甲雙胍0.5g，3次/日，或0.85g，2次/日，常可有效地減輕他們的體重，改善血糖、血脂及胰島素抵抗，二甲雙胍的最有效劑量2g/日，分次服用。⑤二甲雙胍與各種口服降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用不但獲得良好的效果，而且減少了每種藥物劑量與不良反應(yīng)，延緩藥物的繼發(fā)性失效。⑥二甲雙胍臨床應(yīng)用已50年，安全性高，根據(jù)大量臨床觀察，目前臨床應(yīng)用指征有所放寬，除對(duì)于腎功能不全或伴高度風(fēng)險(xiǎn)的患者不用外，對(duì)于慢性輕度心衰糖尿病患者如果沒有服用其他藥物的經(jīng)濟(jì)條件，在注意患者整體情況下也可以謹(jǐn)慎使用。

糖苷酶抑制藥

對(duì)血糖的影響：能抑制小腸內(nèi)各種α-葡萄糖苷酶、麥芽糖酶、蔗糖酶活性，從而抑制了食物中的大分子的淀粉和蔗糖的消化，使其分解轉(zhuǎn)變成小分子葡萄糖的數(shù)量減少，速度減慢，從而降低了餐后血糖。

對(duì)血脂、體重的影響|：具有穩(wěn)定體重，降低餐后胰島素水平，降低甘油三酯和非脂化脂肪酸水平的作用。

對(duì)胰島素分泌的影響：糖苷酶抑制藥并不直接刺激胰島素分泌，但由于降低餐后血糖升高幅度及速度，進(jìn)食后急劇升高的血糖刺激胰島分泌胰島素，降低了餐后胰島素水平，有利于胰島功能恢復(fù)與正?；?/p>

主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。

不良反應(yīng)：①胃腸道反應(yīng)：腹脹、腹瀉、排氣增多、腹痛、便秘、食欲缺乏、惡心、胃灼熱、嘔吐、口渴是最常見的不良反應(yīng)。偶有腸梗阻、口腔炎、味覺異常。故應(yīng)從小劑量開始（25～50mg），長(zhǎng)期服藥人體可以耐受而不良反應(yīng)消失。②低血糖：α-糖苷酶抑制藥治療期間如果發(fā)生低血糖，口服蔗糖不能很快糾正低血糖，應(yīng)當(dāng)直接口服葡萄糖液或葡萄糖片來糾正，而不要用蔗糖。③肝損害：少數(shù)人可引起急性淤膽性肝炎，暴發(fā)性肝炎（<0.1%），可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，血清淀粉酶升高。④過敏性罕見皮疹：痛癢、顏面異常、顏面水腫。⑤精神神經(jīng)癥狀：罕見頭痛、眩暈、困倦、蹣跚、視物模糊、HDL降低、脫毛、朦朧眼、出汗等。

用藥指南：①運(yùn)用于餐后高血糖的輕型糖尿病患者，半衰期僅2～3小時(shí)，故需每天服藥3次。②不吃糖類，只吃脂肪、蛋白質(zhì)食物者不必服藥。須在吃第一口飯時(shí)將藥片一起嚼碎與飯共咽下，在進(jìn)餐中需飲水或湯，以利于藥物與食糜充分混合，更好的發(fā)揮作用，餐前或餐后服藥療效不佳。③嚴(yán)重腎功能障礙時(shí)，血肌肝>177μmol/L（>2.0mg/dl）的腎功能不全患者不推薦使用，老年人應(yīng)從小劑量（25～50mg）開始。④急慢性胃腸道炎癥，結(jié)腸潰瘍，消化不良，吸收不良性腸病者不用。但多數(shù)人的胃腸道癥狀?？呻S劑量減少而緩解或消失。

禁忌證：①對(duì)此類藥過敏者；②糖尿病酮癥酸中毒，高血糖昏迷；③嚴(yán)重感染，手術(shù)前，腹部手術(shù)后，曾有腸梗阻史者；④肝硬化，嚴(yán)重肝功能障礙者；⑤伴消化吸收障礙的慢性腸道疾病者，患急慢性結(jié)腸炎、結(jié)腸潰瘍、腸梗阻，有任何可能加重腸脹氣的疾病時(shí)禁用；⑥Roem-held綜合征，重度癥，大腸狹窄者禁用；⑦腎功能障礙（血cr>177μmol/L）時(shí)；⑧兒童（<14歲），妊娠及哺乳期婦女。

噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物

噻唑烷二酮是一類新型抗糖尿病藥物，也稱為胰島素增敏劑。第一個(gè)噻唑烷二酮類藥曲格列酮在大規(guī)模臨床應(yīng)用后因嚴(yán)重肝毒性已被撤出市場(chǎng)，目前臨床應(yīng)用為兩個(gè)新的噻唑烷二酮類藥物即羅格列酮與吡格列酮。

禁忌證：①慢性心功能不全（NYHA分Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)），急性心力衰竭的患者，水腫患者；②嚴(yán)重貧血患者，貧血的患者采用噻唑烷二酮類藥物與二甲雙胍合用可加重貧血，故禁用；③妊娠、哺乳期婦女與兒童；④肝功能障礙，急慢性肝炎，肝硬化及各種活動(dòng)性肝病患者；⑤對(duì)噻唑烷二酮類藥物過敏者；⑥多發(fā)性結(jié)腸息肉，家庭性腺瘤病患者；⑦糖尿病酮癥酸中毒。

參考文獻(xiàn)

1 楊文英.磺脲類藥物應(yīng)用專家共識(shí)[N].中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2004，24（4）：1009-1012.

2 徐光軍，李中東，王洪圖.餐前血糖調(diào)節(jié)藥-瑞格列奈[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2001，36（10）：711

3 楊文英，林麗香，齊今吾，等.阿卡波糖和二甲雙胍對(duì)IGT人群糖尿病預(yù)防的效果-多中心3年前瞻性觀察[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2001，17（3）：131.

4 劉丹，付祖植，二甲雙胍臨床應(yīng)用中的問題[J].中華糖尿病雜志，2005，13（2）：149.

5 馬學(xué)毅.現(xiàn)代糖尿病診斷治療學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2007.