VEGF與宮頸癌的研究進(jìn)展

吳宗妍，徐優(yōu)文

（1.安康職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西 安康 725000；2.安康市中心醫(yī)院，陜西 安康 725000）

VEGF與宮頸癌的研究進(jìn)展

吳宗妍1，徐優(yōu)文2

（1.安康職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西 安康 725000；2.安康市中心醫(yī)院，陜西 安康 725000）

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是最強(qiáng)的促進(jìn)血管形成的生長(zhǎng)因子，并具有增加血管通透性、增強(qiáng)淋巴管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增殖調(diào)控等生物學(xué)功能。VEGF在宮頸癌發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，VEGF在宮頸癌組織中和患者血清中呈過(guò)度表達(dá)，被認(rèn)為是判斷宮頸癌惡性程度和預(yù)后的參考指標(biāo)。VEGF抑制劑通過(guò)與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性，對(duì)臨床宮頸癌治療具有重要作用，開(kāi)發(fā)VEGF及VEGFR為靶點(diǎn)的藥物是宮頸癌治療的研究重點(diǎn)。

VEGF；宮頸癌；VEGF抑制劑

宮頸癌是世界上婦女因癌癥死亡的第二大原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，有超過(guò)85%的宮頸癌患者來(lái)源于發(fā)展中國(guó)家[1]。2009年調(diào)查顯示，中國(guó)女性宮頸癌發(fā)病率城市高于農(nóng)村，發(fā)病率分別為13.35/10萬(wàn)與12.14/10萬(wàn)，但宮頸癌死亡率卻是農(nóng)村（3.42/10萬(wàn)）高于城市（3.21/10萬(wàn)）[2]。宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與血管生成有著密切聯(lián)系。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）不僅在胚胎發(fā)育、正常人血管形成中發(fā)揮著重要作用，還在惡性腫瘤形成中促進(jìn)新生血管形成、增強(qiáng)血管的滲透性等方面發(fā)揮作用。目前，傳統(tǒng)的宮頸癌治療方法是手術(shù)、放療和化療，重大發(fā)現(xiàn)之一就是VEGF抑制劑應(yīng)用在一些惡性腫瘤的治療中能夠減緩病情發(fā)展[3]。近年來(lái)，人們對(duì)VEGF研究的關(guān)注點(diǎn)放在了以VEGF及其受體（VEGFR）為靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)方面，為宮頸癌患者治療帶來(lái)希望。本文就VEGF與宮頸癌的新進(jìn)展綜述如下。

1 VEGF

Folkman J[4]于1971年發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲與擴(kuò)散的程度與腫瘤新生血管的形成密不可分。Senger等[5]研究腫瘤新生血管的形成時(shí)，于1983年發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可以生成一種促進(jìn)腫瘤微血管通透性升高的產(chǎn)物——血管通透因子（VPF）。1989年對(duì)VPF成功萃取得到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。VEGF參與各種生理性、病理性的有絲分裂活動(dòng)，并能增強(qiáng)其作用。VEGF蛋白在正常條件下在部分正常細(xì)胞內(nèi)表達(dá)不高，但在母體的胎盤(pán)內(nèi)和多數(shù)胚胎組織中呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)[6]。邢福祺等[7]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢與子宮內(nèi)膜等部位均有大量VEGF，通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成因子和抗血管生成因子之間的均衡狀態(tài)來(lái)發(fā)揮重要作用。VEGF蛋白的高表達(dá)狀態(tài)還出現(xiàn)在大部分人和動(dòng)物的惡性腫瘤內(nèi)、皮膚正在愈合的傷口內(nèi)、遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)等疾病中[8-9]。

VEGF生理功能有：（1）刺激新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖。VEGF可以對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行分化、增殖、侵襲，改變其基因，還可以水解基底膜、調(diào)控血管形成[10]。（2）增加血管通透性。VEGF是在目前所有知道的血管滲透劑里作用最厲害的血管滲透因子，其作用為組胺的50 000倍，并對(duì)組胺抑制劑無(wú)效。在毛細(xì)血管的微靜脈和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)里存在一種小囊液泡器（VVO），VEGF調(diào)節(jié)VVO，使得囊泡與囊泡、囊泡與胞膜之間形成的“小窗”方便大分子物質(zhì)的交換，導(dǎo)致血管通透性升高，促使血漿纖維蛋白通過(guò)VVO滲出血管外[11]。（3）參與腫瘤免疫逃避。腫瘤組織中VEGF通過(guò)抑制抗原遞呈細(xì)胞——樹(shù)突細(xì)胞的分化，和直接下調(diào)自身抗腫瘤免疫系統(tǒng)，以逃避腫瘤免疫功能[12]。（4）在肺癌中可以誘發(fā)惡性胸水。在肺癌組織中發(fā)現(xiàn)，VEGF與受體結(jié)合后誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，并協(xié)同尿激酶型纖溶酶原激活劑和TIMP-2共同作用使血管通透性升高，血漿蛋白外滲，并且同時(shí)增強(qiáng)淋巴管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增殖調(diào)控，機(jī)體的這些改變促使胸腔積液形成[13]。

2 VEGF與宮頸癌的關(guān)系

2.1 VEGF在宮頸癌組織中的表達(dá)

正常情況下，VEGF主要存在人內(nèi)臟、骨骼等組織中，VEGF與卵泡的成熟、胚胎的發(fā)育、一些內(nèi)臟的功能調(diào)節(jié)有關(guān)。正常機(jī)體內(nèi)VEGF一般表達(dá)狀態(tài)很低并且很少，當(dāng)遇到腫瘤、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷等病理狀態(tài)時(shí)，VEGF表達(dá)會(huì)有所升高[14]。在不同宮頸疾病里，VEGF蛋白的表達(dá)會(huì)有所不同，VEGF蛋白的表達(dá)變化為：宮頸癌>宮頸不典型增生>宮頸良性增生，其中宮頸癌隨組織學(xué)分化程度的降低、宮頸不典型性增生組織中隨著增生病變程度的加重，VEGF蛋白表達(dá)也隨之增加[15-18]。Kim等[19]還發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌臨床分期中，VEGF陽(yáng)性表達(dá)在臨床分期Ⅲ~Ⅳ期宮頸癌組織中明顯高于Ⅰ~Ⅱ期的宮頸癌組織，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)對(duì)宮頸疾病的研究，VEGF表達(dá)的不同及差異性提示VEGF在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中有著重要作用。

2.2 VEGF在宮頸癌血清中的表達(dá)

程琪輝等[20]分別對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變患者、宮頸炎患者、宮頸癌患者和健康女性進(jìn)行血清VEGF測(cè)定，發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者血清中VEGF含量值相比其他3種疾病顯著升高。宮頸癌患者血清VEGF含量與腫瘤分期顯著相關(guān)，但不與淋巴結(jié)受累和組織學(xué)分級(jí)有關(guān)。Du等[21]對(duì)宮頸癌患者治療前后的血清VEGF水平進(jìn)行邏輯回歸分析顯示，腫瘤大小和治療前血清VEGF水平是影響治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清VEGF水平越高，腫瘤＞4cm預(yù)后越差，認(rèn)為血清中的VEGF表達(dá)可能反映宮頸癌的惡性程度和侵襲性，并預(yù)測(cè)療效。Braicu等[22]對(duì)局部晚期宮頸癌患者手術(shù)前、手術(shù)后和復(fù)發(fā)后6個(gè)月的血清中與放化療后血清中VEGF水平進(jìn)行分析，手術(shù)前和復(fù)發(fā)患者血清中VEGF水平明顯高于早期放化療患者，從而認(rèn)為血清VEGF是宮頸癌早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的獨(dú)立預(yù)后因素。

3 VEGF抑制劑與宮頸癌的關(guān)系

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦女惡性腫瘤，中晚期宮頸癌治療效果不滿(mǎn)意。VEGF抑制劑在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤效果，并與傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用展現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤的效果，已經(jīng)在諸多腫瘤疾病中應(yīng)用，比如肺癌[23]、結(jié)腸癌[24]、乳腺癌[25]、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌[26]等。目前，VEGF抑制劑對(duì)宮頸癌的治療已經(jīng)在臨床上進(jìn)入I、II期實(shí)驗(yàn)階段，Schefter等[27]對(duì)49例晚期宮頸癌患者進(jìn)行貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑治療，結(jié)果顯示，3年總生存率、無(wú)瘤生存率、局部區(qū)域失敗率分別為81.3%、68.7%和23.2%，表明應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑的化療方案對(duì)晚期宮頸癌患者有一定的療效。Tewari等[28]將452例曾接受順鉑治療后復(fù)發(fā)的中晚期宮頸癌患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)聯(lián)合貝伐珠單抗組與不聯(lián)合貝伐珠單抗組進(jìn)行化療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝伐珠單抗組與不聯(lián)合貝伐珠單抗組相比，聯(lián)合組總體生存率高、毒副反應(yīng)率低。歐鵬舉等[29]以晚期宮頸癌患者為研究對(duì)象，接受VEGF抑制劑貝伐珠單抗聯(lián)合化療，大部分患者病情緩解，生活質(zhì)量改善。但VEGF抑制劑也發(fā)現(xiàn)在抗腫瘤的同時(shí)，可導(dǎo)致高血壓、疼痛、血栓栓塞、蛋白尿、疲勞、傷口愈合不良、胃腸穿孔等不良反應(yīng)，需要進(jìn)一步研究[30]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，VEGF作為促進(jìn)新生血管生成的重要生長(zhǎng)因子，對(duì)宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移有著重要作用。VEGF在組織和血清里的異常表達(dá)可以作為判斷宮頸癌的惡性程度和預(yù)后的可靠臨床指標(biāo)之一。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究認(rèn)為，VEGF抑制劑能夠延長(zhǎng)晚期宮頸癌患者的生存期，開(kāi)發(fā)以VEGF及VEGFR為靶點(diǎn)的藥物對(duì)宮頸癌治療具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，通過(guò)阻斷血管新生的宮頸癌治療模式會(huì)使宮頸癌患者減少不良反應(yīng)，有效提高生存質(zhì)量及生存率。

[1]Liu X，F(xiàn)eng A，Cui Y，et al.Prevention of human papillomavirus（HPV）infection and cervical cancer in China：how does HPV vaccination bring about benefits to Chinese women[J].Bioscience Trends，2013，7（4）：159-167.

[2]應(yīng)倩，夏慶民，鄭榮壽，等.中國(guó)2009年宮頸癌發(fā)病與死亡分析[J].中國(guó)腫瘤，2013，22（8）：612-616.

[3]Smith N R，Wedge R，Pommier A，et al.Mechanisms that influence tumour response to VEGF-pathway inhibitors[J].Biochemical Society Transactions，2014，42（6）：1601-1607.

[4]Folkman J.Tumor angiogenesis：therapeutic implications[J].New England Journal of Medicine，1971，285（21）：1182-1186.

[5]Senger D R，Galli S J，Dvorak A M，et al.Tumor cells secrete a vascute permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid[J].Science，1983（45）：983-985.

[6]王艷梅，艾慶燕，楊加周，等.VEGF對(duì)胚胎發(fā)生發(fā)育影響研究進(jìn)展[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41（7）：903-904.

[7]邢福祺，梁衛(wèi)華，陳士嶺.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在人卵巢和子宮內(nèi)膜上的表達(dá)[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，20（5）：453-455.

[8]賈志凌，楊永昌，張淑艷，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子診斷多種惡性腫瘤臨床價(jià)值[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2015，29（7）：701-702.

[9]Malecic N，Young H S.Novel investigational vascular endothelial growth factor（VEGF）receptor antagonists for psoriasis[J].Expert Opinion on Investigational Drugs，2016，25（4）：455-462.

[10]Eichmann A，Simons M.VEGF signaling inside vascular endothelial cells and beyond[J].Current Opinion in Cell Biology，2012，24（2）：188-193.

[11]Yang L J，Lin Z X，Huang Q，et al.Effect of vascular endothelial growth factor on remodeling of C6 glioma tissue in vivo[J].Journal of Neuro Oncology，2011，103（1）：33-41.

[12]Da S L，Neves B M，Moura L，et al.Neurotensin downregulates the pro-inflammatory properties of skin dendritic cells and increases epidermal growth factor expression[J].Biochimica Et Biophysica Acta，2011，1813（10）：1863-1871.

[13]Zhang Y，Yu L K，Lu G J，et al.Prognostic values of VEGF and endostatin with malignant pleural effusions in patients with lung cancer[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp，2014，15（19）：8435-8440.

[14]艾慶燕，趙豫鳳，楊加周，等.VEGF在人胎卵巢發(fā)育過(guò)程中的表達(dá)研究[J].中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2013，22（4）：301-305.

[15]Hammes L S，Tekmal R R，Naud P，et al.Up-regulation of VEGF，cfms and COX-2 expression correlates with severity of cervical cancer precursor（CIN）lesions and invasive disease[J].Gynecologic Oncology，2008，110（3）：445-451.

[16]Lishuang D I.The Expression and Significance of VEGF and CD147 in Cervical Carcinoma[J].Tianjin Medical Journal，2010，38（7）：566-568.

[17]瞿秋嬋，成曉燕.P53及VEGF在子宮頸癌及癌前病變組織中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29（22）：3670-3675.

[18]Huang Q，Qu Q X，Xie F，et al.CD40 is overexpressed by HPV16/18-E6 positive cervical carcinoma and correlated with clinical parameters and vascular density[J].Cancer Epidemiology，2011，35（4）：388-392.

[19]Kim M H，Seo S S，Song Y S，et al.Expression of cyclooxygenase-1 and-2 associated with expression of VEGF in primary cervical cancer and at metastatic lymph nodes[J].Gynecologic Oncology，2003，90（1）：83-90.

[20]程琪輝，孫淑華，孟祥蘭.早期宮頸癌患者血清VEGF檢測(cè)的臨床意義[J].腫瘤研究與臨床，2004（6）：380-382.

[21]Du K，Gong H Y，Gong Z M.Influence of serum VEGF levels on therapeutic outcome and diagnosis/prognostic value in patients with cervical cancer[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp，2014，15（20）：8793-8796.

[22]Braicu E I，Gasimli K，Richter R，et al.Role of serum VEGFA，TIMP2， MMP2 and MMP9 in monitoring response to adjuvant radiochemotherapy in patients with primary cervical cancer results of a companion protocol of the randomized NOGGO-AGO phase III clinical trial[J].Anticancer Res，2014，34（1）：385-391.

[23]Lauridant G，Kotecki N，Pannier D，et al.The role of angiogenesis inhibitors in the treatment of lung cancer[J].Oncologie，2016，18（6）：409-418.

[24]Falchook G S，Naing A，Wheler J J，et al.Dual EGFR inhibition in combination with anti-VEGF treatment in colorectal cancer[J].Journal of Peking University，2014（8）：540-549.

[25]Criscitiello C，Gelao L，Viale G，et al.Investigational platelet-derived growth factor receptor kinase inhibitors in breast cancer therapy[J].Expert Opinion on Investigational Drugs，2014，23（5）：599-610.

[26]Akaza H，Oya M，Iijima M，et al.A large-scale prospective registration study of the safety and efficacy of sorafenib tosylate in unresectable or metastatic renal cell carcinoma in Japan：results of over 3200 consecutive cases in post marketing all patient surveillance[J].Japanese Journal of Clinical Oncology，2015，45（10）：953-962.

[27]Schefter T，Winter K，Kwon J S，et al.RTOG 0417：Efficacy of Bevacizumab in Combination With Definitive Radiation Therapy and Cisplatin Chemotherapy in Untreated Patients With Locally Advanced Cervical Carcinoma[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics，2014，88（1）：101-105.

[28]Tewari K S，Sill M W，Iii H J L，et al.Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer[J].New England Journal of Medicine，2014，370（8）：734-743.

[29]歐鵬舉，安煜致.貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療治療晚期宮頸腺癌的療效研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015（11）：1343-1345.

[30]Miyake H，Imai S，Harada K，et al.Absence of Significant Correlation of Adverse Events Between First-and Second-Line Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma[J].Anticancer Research，2015，35（5）：3067-3073.

R193

B

1671-1246（2017）20-0155-03