烏司他丁聯(lián)合奧曲肽對(duì)重癥急性胰腺炎HMGB1、TNF-α、IL-1β表達(dá)的影響及療效觀察

李娟娥

（定西市中醫(yī)院，甘肅 定西 743000）

烏司他丁聯(lián)合奧曲肽對(duì)重癥急性胰腺炎HMGB1、TNF-α、IL-1β表達(dá)的影響及療效觀察

李娟娥

（定西市中醫(yī)院，甘肅 定西 743000）

目的 探究烏司他丁聯(lián)合奧曲肽對(duì)重癥急性胰腺炎（SAP）高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）表達(dá)的影響及其療效。方法 選取我院收治的SAP患者120例，按隨機(jī)原則將其分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。兩組均進(jìn)行常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組給予奧曲肽治療，觀察組給予烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療，兩組均持續(xù)治療15天。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-1β的水平，觀察兩組治療后的臨床療效。結(jié)果 治療后兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-1β的水平均顯著低于治療前（P<0.01）；治療后觀察組血清HMGB1、TNF-α、IL-1β的水平顯著低于對(duì)照組（P<0.01）；觀察組的總有效率為90.00%，顯著高于對(duì)照組的73.33%（P<0.01）；觀察組的腹痛腹脹緩解時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間均明顯短于對(duì)照組（P<0.01）。結(jié)論 烏司他丁聯(lián)合奧曲肽能夠有效降低SAP患者HMGB1、TNF-α、IL-1β的表達(dá)水平，并提高臨床療效。

烏司他??；奧曲肽；重癥急性胰腺炎

重癥急性胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis，SAP）是一種常見(jiàn)的消化內(nèi)科急腹癥，發(fā)病急、并發(fā)癥多、病情險(xiǎn)惡、病死率高，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、發(fā)熱等典型癥狀，同時(shí)伴有血尿淀粉酶異常升高等。SAP可引發(fā)患者全身炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致機(jī)體器官衰竭[1]。目前，臨床治療SAP主要采用藥物治療，烏司他丁、奧曲肽為臨床常用藥物。烏司他丁能夠抑制炎癥因子的產(chǎn)生、釋放[2]；奧曲肽能夠有效減輕胰腺損傷，改善胰腺組織充血、水腫等情況[3]。關(guān)于烏司他丁與奧曲肽聯(lián)合使用治療SAP的研究較少，因此，本研究使用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP，觀察分析其對(duì)SAP患者HMGB1、TNF-α、IL-1β表達(dá)的影響及臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院于2015年9月至2017年2月期間收治的120例SAP患者作為研究對(duì)象，所有患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《重癥急性胰腺炎診治草案》[4]。按隨機(jī)原則將其分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組中男性34例，女性26例，年齡25~58歲，平均（42.71±4.23）歲，病程 1~5天，平均（3.25±1.31）天；觀察組中男性33例，女性 27例，年齡 26~57歲，平均（43.23±4.36）歲，病程 1~7天，平均（3.31±1.28）天。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，無(wú)顯著性差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)CT或核磁共振檢查，有急性胰腺炎的影像特征；（2）胰腺膿腫、胰腺壞死等；（3）血清淀粉酶水平升高3倍以上；（4）器官衰竭；（5）所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心腦血管疾病患者；（2）腸胃疾病患者；（3）肝腎功能不全者；（4）對(duì)本次研究所用藥物有過(guò)敏史者；（5）妊娠期、哺乳期婦女。

1.3 治療方法

兩組患者入院后均禁食，給予平衡水電解質(zhì)、胃腸減壓、抗生素預(yù)防感染及營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)綜合治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予奧曲肽（國(guó)藥準(zhǔn)字H20061309，批號(hào)20110929，北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)）治療，0.3 mg/天，皮下注射，2次/天，持續(xù)治療15天；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予烏司他?。▏?guó)藥準(zhǔn)字H20040506，批號(hào)20111108，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）治療，將10萬(wàn)U烏司他丁溶于250 ml 5.0%的葡萄糖溶液中靜脈滴注，1次/天，30分鐘滴完，持續(xù)治療15天。

1.4 HMGB1、TNF-α、IL-1β 及血淀粉酶的水平測(cè)定

治療前后，分別采集兩組患者的肘前靜脈血5 ml，注入不抗凝的玻璃試管中，室溫靜置60分鐘，將低溫離心機(jī)溫度調(diào)至4℃，預(yù)冷后離心15分鐘，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，取上清液，置于-80℃冰箱保存。待樣本收集完畢后，利用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），通過(guò)酶標(biāo)儀同批次測(cè)定各樣本的吸光值；依據(jù)說(shuō)明書繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算出兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-1β的表達(dá)水平以及血淀粉酶的水平。

1.5 療效判定

治療過(guò)程中觀察兩組患者腹痛腹脹的緩解時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常的時(shí)間。在持續(xù)治療15天后，若患者的臨床癥狀全部消失，即為痊愈；若患者的臨床癥狀有很大改善，即為顯效；若患者的臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，即為有效；若患者的臨床癥狀未消失，即為無(wú)效?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）描述，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-1β表達(dá)水平的變化（見(jiàn)表1）

兩組患者治療后的血清HMGB1、TNF-α、IL-1β表達(dá)水平均顯著低于治療前（P<0.01）；治療后觀察組血清HMGB1、TNF-α、IL-1β表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組（P<0.01）；治療前兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-1β表達(dá)水平比較，無(wú)顯著性差異（P>0.05）。

表1 治療前后兩組患者血清 HMGB1、TNF-α、IL-1β 表達(dá)水平的變化（±s，ng/ml）

表1 治療前后兩組患者血清 HMGB1、TNF-α、IL-1β 表達(dá)水平的變化（±s，ng/ml）

組別 H M G B 1例數(shù)I L-1 β治療前T N F-α治療后 P 治療前治療后 P 治療前治療后 P對(duì)照組觀察組P 6 0 6 0-1 9.0 8±5.7 7 1 9.1 1±5.7 2＞0.0 5 7.3 6±2.4 8 3.8 7±0.6 1<0.0 1<0.0 1<0.0 1-6.3 4±2.0 8 6.3 8±2.1 0＞0.0 5 3.5 6±0.7 8 1.2 1±0.3 2<0.0 1<0.0 1<0.0 1-0.5 7±0.1 4 0.5 8±0.1 3＞0.0 5 0.3 2±0.1 0 0.1 4±0.0 8<0.0 1<0.0 1<0.0 1-

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組的總有效率為90.00%，顯著高于對(duì)照組的73.33%（P<0.01），見(jiàn)表 2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.3 兩組患者癥狀緩解時(shí)間及血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間比較

觀察組的腹痛腹脹緩解時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間均明顯短于對(duì)照組（P<0.01），見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者癥狀及指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間比較（±s，d）

表3 兩組患者癥狀及指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間比較（±s，d）

組別對(duì)照組觀察組P例數(shù)6 0 6 0-腹痛腹脹緩解時(shí)間3.8 6±0.9 4 3.2 5±0.8 2<0.0 1血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間5.1 7±1.5 6 4.3 2±1.2 4<0.0 1

3 討論

3.1 SAP與促炎細(xì)胞因子

SAP可由暴飲、暴食、酗酒等不良生活習(xí)慣引起，在短時(shí)間內(nèi)胰腺外分泌異常增加，胰管內(nèi)壁壓力增大，使得胰泡破裂，胰液的大量外漏導(dǎo)致胰腺急性炎癥，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)臟器損傷。SAP的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)等多種因素參與其病理過(guò)程。細(xì)胞因子具有雙重作用，可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，同時(shí)也可加重炎癥反應(yīng)。在SAP早期，機(jī)體產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，引發(fā)炎癥“瀑布效應(yīng)”，繼續(xù)連鎖擴(kuò)大反應(yīng)，最終導(dǎo)致全身炎癥性反應(yīng)綜合征（SIRS）[5]。促炎細(xì)胞因子 HMGB1、TNF-α、IL-1β是SAP產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及其病情發(fā)展的重要調(diào)控介質(zhì)。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種高度保守的核蛋白，在炎癥因子如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、壞死細(xì)胞等的刺激下釋放，參與調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展等[6]。HMGB1作為SAP晚期炎性介質(zhì)，其分泌滯后、持續(xù)時(shí)間久，使得SAP患者血清HMGB1高表達(dá)[7]；同時(shí)，HMGB1與急性胰腺炎的病程呈正相關(guān)（P＜0.05）[8]。腫瘤壞死因子（TNF-α）是一種細(xì)胞毒性蛋白，能夠激活多種促炎因子，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。TNF-α在胰腺組織中分泌早，與SAP病程及其預(yù)后呈正相關(guān)（P＜0.05）[9]，TNF-α可反映組織炎癥、胰腺損傷程度[10]。白細(xì)胞介素-1（IL-1）是由活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生的一種激素多肽，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)。白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）是IL-1的一個(gè)亞型，可誘發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)、氧自由基、破壞性酶等，并激活中性粒細(xì)胞，加重SAP機(jī)體臟器功能的損傷[11]。IL-1β、TNF-α在SAP的發(fā)病、發(fā)展中均顯著升高[12]。

3.2 烏司他丁、奧曲肽治療SAP的作用機(jī)理

烏司他丁、奧曲肽為臨床治療SAP的常用藥物，其治療效果優(yōu)于常規(guī)治療。奧曲肽為生長(zhǎng)抑素類似物，是一種生長(zhǎng)抑素八肽，其半衰期長(zhǎng)，可采取靜脈注射、皮下注射的方式給藥。奧曲肽能夠緩解器官功能衰竭、壞死胰腺感染等，對(duì)SAP有很好的療效；奧曲肽還可抑制胰腺病理性分泌，保護(hù)胰腺細(xì)胞膜，減輕SAP對(duì)胰腺組織的損傷[13]；奧曲肽亦可減少SAP并發(fā)癥的發(fā)生，降低致死率[14]。烏司他丁是一種糖蛋白，半衰期較短，為30~40分鐘，需頻繁靜脈給藥，進(jìn)入血液后可參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)[15]。烏司他丁具有降低胰蛋白酶的活性、抑制炎性因子的釋放、清除氧自由基等作用，可有效改善臨床療效[16]；烏司他丁還可有效抑制炎癥因子的釋放，降低血清炎癥因子水平，減少并發(fā)癥[17]的發(fā)生。烏司他丁聯(lián)合奧曲肽可明顯提高治療SAP的臨床效果[18]。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-1β的水平均顯著低于治療前（P<0.01）；治療后觀察組血清HMGB1、TNF-α、IL-1β 的水平顯著低于對(duì)照組（P<0.01）。觀察組的治療總有效率為90.00%，顯著高于對(duì)照組的73.33%（P<0.01）。觀察組的腹痛腹脹緩解時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間均明顯短于對(duì)照組（P<0.01）。以上結(jié)果與已有研究結(jié)果一致[19]。因此，在常規(guī)給藥的基礎(chǔ)上，采用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療SAP，可明顯縮短SAP患者血淀粉酶恢復(fù)正常的時(shí)間、腹痛腹脹緩解時(shí)間，能有效降低血清中促炎因子HMGB1、TNF-α、IL-1β的表達(dá)水平，二者聯(lián)用的療效明顯優(yōu)于單用奧曲肽的療效，對(duì)臨床治療SAP可提供一定的理論依據(jù)。

[1]李科軍，向正國(guó)，陳旭峰，等.早期大劑量烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療對(duì)重癥急性胰腺炎患者炎癥因子和T淋巴細(xì)胞的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21（7）：929-932.

[2]宋波.烏司他丁的藥理作用和臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J].嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志，2016，21（3）：314-315.

[3]張喜平.奧曲肽治療急性胰腺炎研究概況[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2003，23（3）：168-169.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)會(huì)胰腺外科學(xué)組.重癥急性胰腺炎診治草案[J].中華肝膽外科雜志，2002，8（2）：257-258.

[5]Nieminen A，Maksimow M，Mentula P，et al.Circulating cytokines in predicting development of severe acute pancreatitis[J].Critical Care，2014，18（3）：104.

[6]Harris HE，Andersson U，Pisetsky DS.HMGB1：a multifunctional alarmin driving autoimmune and inflammatory disease[J].Nature Reviews Rheumatology，2012，8（4）：195-202.

[7]Yasuda T，Ueda T，Takeyama Y，et al．Significant increase of serum high-mobility group box chromosomal protein 1 levels in patients with severe acute pancreatitis[J].Pancreas，2006，33（4）：359-363.

[8]Yasuda T，Ueda T，Takeyama Y，et al.Significant increase of serum high-mobility group box chromosomal protein 1 levels in patients with severe acute pancreatitis[J].Pancreas，2006，33（4）：359-363.

[9]閆小梅，王希平，葉麗燕.TNF-α、IL-1β和IL-2在評(píng)估急性胰腺炎病情中的臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2012（2）：94-95.

[10]Binker MG，Binker-Cosen AA，Richards D，et al.Chronic stress sensitizes rats to pancreatitis induced by cerulein：Role of TNF-α[J].World Journal of Gastroenterology，2010，16（44）：5565-5581.

[11]楊智勇，王春友，陶京.早期血液濾過(guò)對(duì)重癥急性胰腺炎家豬TNF-α及 IL-1β 水平的影響[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2004，11（5）：433-434.

[12]Nishio A，Asada M，Uchida K，et al.The role of innate immunity in the pathogenesis of experimental autoimmune pancreatitis in mice[J].Pancreas，2011，40（2）：95-102.

[13]潘登，孫躍女.烏司他丁聯(lián)合血必凈對(duì)重癥急性胰腺炎患者血清白細(xì)胞介素8和干擾素γ的影響[J].中國(guó)綜合臨床，2015，31（5）：443-445.

[14]湯耀卿，張臣烈，張圣道.奧典肽對(duì)重癥急性胰腺炎的治療價(jià)值[J].肝膽胰外科雜志，1996，8（3）：99-100.

[15]鄧國(guó)寶，劉志文.烏司他丁聯(lián)合血必凈注射液治療外傷后多器官功能障礙綜合征臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科學(xué)雜志，2012，23（6）：357-358.

[16]宋斌.烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療重癥急性胰腺炎的臨床效果分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2017，15（1）：121-122.

[17]張凌燕.烏司他丁的藥理作用機(jī)制及對(duì)炎性因子的影響研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2016，14（8）：29-30.

[18]馬連順.烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療重癥急性胰腺炎療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息：下旬刊，2010（10）：94.

[19]江宗奇.烏司他丁與奧曲肽聯(lián)合治療急性重癥胰腺炎的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2016，16（1）：26-28.

R195

B

1671-1246（2017）20-0148-03