間質(zhì)性膀胱炎治療的研究進展①

田鈺，廖利民

間質(zhì)性膀胱炎(interstitial cystitis,IC)又稱膀胱疼痛綜合征(painful bladder syndrome,PBS)，主訴與膀胱充盈有關(guān)的恥骨上區(qū)疼痛，伴有其他泌尿系癥狀，如尿頻，排除泌尿系感染、膀胱原位癌等其他明確的病理征象[1]。Temml等認為，有恥骨上區(qū)疼痛、尿頻、尿急及夜尿等癥狀，并且O'Learye Sant問題指數(shù)≥12的女性很有可能患IC[2]。在芬蘭，大約每100,000名女性中就有18.1名為IC患者[3]。在美國，≥18歲的女性IC發(fā)病率為2.7%～6.5%[4]。

IC的病因?qū)W及病理機制尚不清楚，主要有感染因素、黏膜上皮通透性改變、肥大細胞浸潤、神經(jīng)源性機制和自身免疫學等幾種學說。根據(jù)2005年國際尿控協(xié)會(International Continence Society,ICS)及第3屆國際尿失禁咨詢委員會(International Consultation on Incontinence,ICI)的意見，IC的治療方案分為一線方案和二線方案：一線方案包括飲食調(diào)整、行為調(diào)節(jié)、物理治療、口服藥物治療以及膀胱藥物灌注；二線方案包括逼尿肌A型肉毒毒素注射、膀胱內(nèi)去傳入神經(jīng)藥物灌注(辣椒辣素)、神經(jīng)調(diào)節(jié)及手術(shù)治療。

1 一線方案

1.1 飲食調(diào)整

有研究表明，超過50%的患者食用酸性食物后，疼痛癥狀會加重或再次出現(xiàn)[5]；同時有研究證明，避免飲用酸性飲料、咖啡、酒精、茶水、蘇打水，避免食用巧克力、辛辣的食物及人工甜味劑可以緩解患者癥狀[6]。雖然目前尚缺乏飲食調(diào)整對IC患者癥狀改善的對照研究，也并非所有患者經(jīng)過飲食調(diào)整后癥狀均能得到緩解，但由于該法簡單、易行，所以推薦飲食調(diào)整為患者自我治療的首選方法。

1.2 行為治療

行為治療包括膀胱訓練、控制飲水量等療法。頻繁排尿會使膀胱長期處于低容量的狀態(tài)，成為造成膀胱容量減小的原因之一。定時排尿、延時排尿能擴大膀胱容量、降低膀胱敏感性，從而使尿頻、尿急癥狀得以緩解。超過一半的IC患者在接受行為調(diào)節(jié)治療后，癥狀得到改善[7]。

1.3 物理治療

物理治療的理論基礎(chǔ)是盆底功能障礙作為起始事件，會導致膀胱壁神經(jīng)性炎癥和盆底肌張力增高，兩者都有可能是疼痛的原因。物理治療主要形式有按摩、規(guī)律運動、自我放松盆底肌肉、針灸等，以放松骨骼肌，適用于IC并發(fā)尿生殖膈及肛門直腸功能異常者，或IC并發(fā)盆底疼痛者[8]。

1.4 口服藥物治療

口服藥物是目前治療IC的主要方法之一。口服藥物包括多硫戊聚糖鈉、鹽酸阿米替林、羥嗪、抗膽堿類藥物、環(huán)孢霉素A、抗生素和止痛藥。直至目前，尚缺乏藥物療效的長期隨訪，以及對個性化治療及藥物聯(lián)合使用方案和效果的研究。

1.4.1 戊聚糖多硫酸鈉 戊聚糖多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium,PPS)是目前唯一被美國食品和藥物管理局批準用于治療IC的口服藥物。它是一種人工合成的硫酸化多糖類物質(zhì)，口服后約3%～6%以肝素原型隨尿液排入膀胱，可在膀胱黏膜上逐漸形成類似黏多糖(GAG)的物質(zhì)，以修補黏多糖層。但近年的大樣本長期臨床隨機對照研究顯示，PPS的療效與安慰劑并無顯著性差異。有關(guān)PPS的臨床研究結(jié)果相互矛盾，間接說明IC的多病因性，依靠單一藥物往往達不到理想效果[9]。

1.4.2 鹽酸阿米替林 鹽酸阿米替林是三環(huán)類抗抑郁藥，其治療IC的作用機理包括阻斷膽堿能受體、抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取、抗焦慮作用和阻斷H1受體。van Ophoven等的一項隨機對照研究中，24例患者服用阿米替林，每周增加劑量25 mg，最大劑量不超過100 mg，15例患者癥狀評分、疼痛和尿急程度明顯改善，尿頻和膀胱容量有所改善，但是與對照組相比沒有統(tǒng)計學意義[10]。不同劑量阿米替林療效也不同[11]。口服劑量可以從10～25 mg/d開始，逐漸增加，直到出現(xiàn)口干、困倦等副作用。如能降低副作用發(fā)生率，口服阿米替林治療IC的長期效果良好[12]。

1.4.3 羥嗪 羥嗪是一種非苯二氮 類抗焦慮藥物，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、中樞性肌肉松弛作用，并有抗膽堿(解痙)及抗組胺作用。治療IC的機理是阻斷肥大細胞釋放刺激神經(jīng)組織物質(zhì)和血管活性物質(zhì)。但一項隨機對照研究顯示，與安慰劑相比，安泰樂無明顯改善IC癥狀的效果[13]。

1.4.4 托特羅定 托特羅定常用來治療膀胱過度活動癥(OAB)。IC與OAB的癥狀部分重合，因此，一些臨床醫(yī)生使用抗膽堿能藥物治療IC。但由于兩種疾病的病理生理學可能完全不同，使用抗膽堿能藥物的效果不明顯。

1.4.5 環(huán)孢霉素A 環(huán)孢霉素A是一種鈣依賴磷酸酶抑制劑，通過阻斷細胞活素基因復制，抑制T細胞激活[14]，穩(wěn)定肥大細胞[15]，從而產(chǎn)生抑制免疫系統(tǒng)的效果。在一項前瞻性隨機研究中，Sairanen等發(fā)現(xiàn)使用環(huán)孢霉素A的效果優(yōu)于PPS(兩者的反應率分別為75%和19%)，但是環(huán)孢霉素的有害事件明顯高于后者[16]。已有報道，口服環(huán)孢霉素A治療IC患者出現(xiàn)了免疫系統(tǒng)抑制[17]。臨床使用環(huán)保霉素A要密切監(jiān)測患者免疫功能。

1.4.6 抗生素 抗生素不能明顯改善IC患者引起的尿頻、尿急等癥狀。一項隨機安慰劑對照研究顯示，抗生素與安慰劑效果對比無顯著性差異，且副作用較多[18]。

1.4.7 低效非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥可以緩解患者疼痛癥狀，而疼痛是患者尿頻的原因之一，因此類藥物可用來治療IC。其他緩解疼痛的藥物有高效的非甾體類抗炎藥、非那吡啶、奧布西寧，或類鴉片活性肽等。需要特別指出，治療疼痛只是治療方案的一部分，還需要治療其他癥狀。

1.5 膀胱藥物灌注

膀胱藥物灌注是治療IC的重要方法之一。膀胱藥物灌注的機制是IC患者尿路上皮細胞存在功能失調(diào)，高濃度有效成分直接接觸上皮細胞，當灌注時間較短時，膀胱壁對藥物的吸收較少，對全身的影響小。與口服藥物相比，膀胱藥物灌注具有膀胱內(nèi)有效藥物濃度高和對全身影響小的優(yōu)點。膀胱內(nèi)可以灌注一種或多種藥物，常用的灌注藥物有二甲亞砜、肝素、透明質(zhì)酸、利多卡因、PPS、奧昔布寧、硫酸軟骨素、類固醇等。目前還缺少膀胱灌注治療效果的證據(jù)，缺乏隨機對照試驗證明其治療效果[19]。

1.5.1 二甲亞砜 二甲亞砜是臨床上最常用的灌注藥物之一，是唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的用于治療IC的灌注藥物。二甲亞砜治療IC機制尚不清楚，普遍認為其有抗炎的作用，可能還有鎮(zhèn)痛、松弛肌肉、促進膠原溶解的作用。常規(guī)灌注方法為50%二甲亞砜50 ml，經(jīng)尿道插管灌注，保留10～20 min，1次/周～1次/月。一項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，53%患者使用二甲亞砜治療后癥狀明顯改善[20]。Rossberger等研究顯示，膀胱灌注二甲亞砜是治療IC的有效方法，改善時間可達16～72個月[21]。

1.5.2 肝素 肝素是一種陰離子聚電解質(zhì)的黏多糖層衍生物。常規(guī)膀胱內(nèi)灌注2～5 ml含有10,000～20,000 IU肝素溶液，保留1 h，3次/周。Parsons等研究顯示，56%患者灌注肝素后癥狀得到改善[22]。對于癥狀嚴重的患者，有抗凝作用的肝素不能在膀胱保留時間過長，因可能造成因過度憋尿而破裂的血管止血困難。

1.5.3 透明質(zhì)酸鈉 透明質(zhì)酸鈉(西施泰)是黏多糖層非硫化黏液多糖類成分。透明質(zhì)酸鈉能覆蓋膀胱表面，使膀胱黏膜免受有害物質(zhì)的刺激和侵害，并具有清除自由基的作用。Riedl的研究顯示，透明質(zhì)酸治療IC相對有效，無明顯毒副作用[23]。Van Agt等的一項前瞻性研究顯示，膀胱腔內(nèi)灌注40 mg(50 ml)，3次/周，6周后52%的患者癥狀改善[24]。

1.5.4 利多卡因 利多卡因是臨床常用的局部麻醉藥，膀胱腔內(nèi)灌注1%利多卡因可以改善患者疼痛和尿頻癥狀。一項病例報道稱該法可以改善患者癥狀，但3個月后復發(fā)[25]。Rosamilia的研究也表明，膀胱內(nèi)灌注利多卡因可以緩解疼痛，但效果持續(xù)較短[26]。

1.5.5 PPS 與口服途徑相比，PPS膀胱灌注具有效果好、起效快的特點。Davis等研究發(fā)現(xiàn)，膀胱灌注同時口服PPS的方法安全、有效[27]，為緩解患者疼痛、提高患者生活質(zhì)量開辟了新的思路。

1.5.6 奧昔布寧 奧昔布寧作為一種抗膽堿藥物，具有局部麻醉、解痙及抗膽堿功效。Barbalias對36例女性患者進行治療，治療組向膀胱腔內(nèi)灌注奧昔布寧，同時行膀胱訓練，效果優(yōu)于膀胱內(nèi)灌注安慰劑同時行膀胱訓練的對照組，平均每次排尿量、最大膀胱容量及初感覺容量增加，排尿次數(shù)減少，疼痛緩解，并且沒有不良事件發(fā)生[28]。

由于灌注藥物的藥理不同，藥物?；旌虾笮邪螂坠嘧?。其他的灌注藥物還有硝酸銀、氧氯苯磺酸、色甘酸鈉、碳酸氫鈉、樹脂毒素、卡介苗。

1.6 麻醉下水擴張

早在1930年，Bumpus就發(fā)現(xiàn)水擴張可以改善IC患者的癥狀[29]，但是效果不能持續(xù)很長時間[30]。目前水擴張的方法還沒有統(tǒng)一的標準。常采用生理鹽水膀胱灌注，直至膀胱內(nèi)壓達到80～100 cmH2O(灌注液瓶在患者恥骨聯(lián)合上方80～100 cm)，持續(xù)3 min。應注意的是，當灌注壓力過高或水擴張時間太長時，可能產(chǎn)生膀胱破裂和感染等并發(fā)癥。Hsieh等研究發(fā)現(xiàn)，水擴張后行膀胱訓練，可以明顯延長癥狀改善持續(xù)時間[30]。

盡管水擴張是治療IC最常用的方法之一，但是目前尚缺乏評價其效果的隨機對照試驗，也缺少大樣本水擴張后癥狀緩解程度、緩解率及緩解時間的數(shù)據(jù)。

2 二線治療

2.1 A型肉毒毒素注射

2.1.1 逼尿肌注射 A型肉毒毒素(BTX-A)緩解IC癥狀的機制目前尚不清楚。Chuang等發(fā)現(xiàn)，BTX-A可以減少末端傳入神經(jīng)釋放降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)[31]，而CGRP是痛覺及痛覺過敏產(chǎn)生所必需的物質(zhì)。Smith等發(fā)現(xiàn)，BTX-A可以抑制膀胱逼尿肌中乙酰膽堿前體連接，抑制乙酰膽堿釋放，使膀胱得以松弛[32]。同時，BTX-A通過調(diào)整膀胱壁內(nèi)C纖維活動、增加膀胱容量和膀胱逼尿肌收縮力，能明顯改善患者尿頻和疼痛等癥狀。逼尿肌單次或多次注射BTX-A均可緩解IC的常見癥狀，并且無明顯的毒副作用[33]。Giannantoni等對15例注射BTX-A的IC患者隨訪1年，術(shù)后12個月所有患者再次出現(xiàn)膀胱疼痛，9例患者在術(shù)后1個月再次出現(xiàn)尿痛癥狀，4例在術(shù)后3個月、2例在術(shù)后5個月出現(xiàn)同樣癥狀[34]。

2.1.2 膀胱三角區(qū)注射 膀胱三角區(qū)有大量傳入神經(jīng)纖維，這些纖維參與疼痛的產(chǎn)生，IC患者膀胱三角區(qū)此類神經(jīng)明顯增加[35]。Pinto等將BTX-A 100 U均勻注射到26例患者膀胱三角區(qū)的10個位置，在術(shù)后第1個月和第3個月對患者進行隨訪，患者疼痛明顯緩解，排尿次數(shù)減少，生活質(zhì)量明顯提高，無患者報告排尿困難、大量殘余尿、尿路感染；超過50%患者在注射BTX-A后9個月仍有效果；該研究還發(fā)現(xiàn)，重復注射BTX-A對改善患者癥狀仍然有效，藥物作用時間與注射次數(shù)無明顯關(guān)系[36]。

2.1.3 尿道周圍注射 Gottsch等在女性患者尿道周圍注射BTX-A治療IC，以慢性前列腺炎癥狀指數(shù)評分(CPSI)、慢性疼痛評分量表、患者應激量表、癥狀改善視覺模擬評分(VAS)為評價指標，術(shù)前、術(shù)后3個月數(shù)據(jù)無明顯變化[37]。這項研究結(jié)果雖為陰性，但為臨床創(chuàng)新使用BTX-A治療IC奠定了基礎(chǔ)。

BTX-A的療效還未經(jīng)大規(guī)模IC患者驗證。此外，對于難治性患者，BTX-A可以在短期內(nèi)改善其癥狀，但隨后可能會出現(xiàn)癥狀更嚴重的情況[33]。

2.2 骶神經(jīng)電刺激神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)

骶神經(jīng)電刺激神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)治療IC機制不明，可能與刺激傳入沖動后調(diào)節(jié)腦橋的儲尿排尿中樞平衡有關(guān)，能有效抑制逼尿肌過度活動。一項回顧性研究顯示，骶神經(jīng)電刺激神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)可以長期改善患者癥狀[38]。在常規(guī)方法治療無效或行侵入性手術(shù)前，可以考慮行骶神經(jīng)電刺激神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)。

2.3 經(jīng)尿道潰瘍型IC電切電灼術(shù)

經(jīng)尿道潰瘍型IC電切電灼術(shù)適用于潰瘍性IC，能明顯緩解患者的癥狀，尤其是疼痛癥狀，但需重復治療[39]。

2.4 開放手術(shù)

開放手術(shù)治療并不是治療IC常規(guī)方法，它常作為治療難治性IC的最后治療手段。主要有腸道膀胱擴大術(shù)、膀胱切除尿道改道術(shù)。術(shù)前要向患者交代各種手術(shù)方法的具體步驟、并發(fā)癥及優(yōu)缺點。膀胱擴大術(shù)適用于膀胱容量減少(＜200 ml)、IC晚期存在膀胱纖維化和順應性差的患者。盡管有報道稱部分患者癥狀非常嚴重，常規(guī)方法治療無效，手術(shù)治療后癥狀可以明顯緩解，但是很少有患者選擇行侵入性手術(shù)治療，并且手術(shù)的遠期效果未得到驗證。

綜上所述，目前還沒有一種治療方法能有效緩解每位患者的癥狀，治療的效果和滿意度因人而異，常常需要反復治療。目前在IC的各種治療中，一線治療方案能使大部分患者癥狀得到改善。膀胱水擴張是治療IC最常用的方式?？诜幬?、膀胱灌注和膀胱水擴張可同時進行。膀胱壁注射BTX-A是二線方案中唯一推薦的方案，其他均為可選方案。對口服藥物及膀胱內(nèi)灌注治療無效的頑固性IC患者，可以考慮神經(jīng)調(diào)節(jié)治療。手術(shù)治療僅作為所有保守治療失敗后的治療選擇。

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