經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療胎兒心力衰竭的非隨機(jī)對(duì)照研究

周開(kāi)宇 李一飛 謝 亮 王 川 周 容 朱 琦 萬(wàn)朝敏 母得志 華益民

·論著·

經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療胎兒心力衰竭的非隨機(jī)對(duì)照研究

周開(kāi)宇1,2李一飛1,2謝 亮1,2王 川1,2周 容2,3朱 琦2,4萬(wàn)朝敏2,5母得志2,5華益民1,2

目的 觀察經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療胎兒心力衰竭的臨床療效及安全性；探討心血管整體評(píng)分(CVPS)和心室作功指數(shù)(Tei指數(shù))對(duì)胎兒心力衰竭評(píng)估及治療的指導(dǎo)意義。方法 按照研究設(shè)計(jì)，納入2008年5月至2011年12月四川大學(xué)華西第二醫(yī)院(我院)產(chǎn)前診斷的胎兒心力衰竭連續(xù)病例，知情同意下根據(jù)患胎父母意愿分為地高辛組及病例對(duì)照組。地高辛組經(jīng)多學(xué)科會(huì)診確定個(gè)體化經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療方案。對(duì)病例對(duì)照組進(jìn)行臨床觀察。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)兩組患胎CVPS及心室 Tei指數(shù)并觀察妊娠結(jié)局。同時(shí)納入同期在我院建卡的健康孕婦及胎兒作為正常組，分別于妊娠20、24、28、32、36周及產(chǎn)前觀察CVPS及心室 Tei指數(shù)演變。結(jié)果 ① 地高辛組共納入10例胎兒心力衰竭病例，其中4例胎兒心房撲動(dòng)(AF)、3例胎兒室上性心動(dòng)過(guò)速(SVT)、2例輕型胎兒雜合型地中海貧血(MA)、1例胎兒擴(kuò)張性心肌病(DCM)。AF、SVT及MA患胎經(jīng)地高辛治療后心力衰竭得到控制，治療后孕期順利，足月順產(chǎn)，隨訪10～55個(gè)月，生長(zhǎng)發(fā)育良好，Bayley嬰幼兒發(fā)育量表測(cè)試顯示患兒智力及行為發(fā)育均正常；治療過(guò)程中CVPS逐漸上升，達(dá)到或接近10分，心室 Tei指數(shù)逐漸下降，均接近正常組水平。②病例對(duì)照組共納入9例胎兒心力衰竭病例，其中4例AF、3例SVT、2例MA。其中1例AF、1例SVT分別于觀察5及7 d后自然轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，其后轉(zhuǎn)入地高辛組，給予地高辛治療，孕期順利，足月順產(chǎn)。其余病例進(jìn)行臨床觀察后，其CVPS逐漸降低，心室 Tei指數(shù)逐漸升高，最后終止妊娠。③地高辛組1例觀察到胃腸道不良反應(yīng)，地高辛減量后癥狀消失。結(jié)論 地高辛作為治療胎兒心力衰竭的一線藥物具有重要的臨床價(jià)值，安全性較好；隨胎兒心力衰竭控制，胎兒CVPS逐漸上升，心室 Tei指數(shù)下降，兩者呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；CVPS和心室Tei指數(shù)能有效指導(dǎo)經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物產(chǎn)前治療胎兒心力衰竭；及時(shí)有效的產(chǎn)前治療能明顯改善疾病預(yù)后。

胎兒； 心力衰竭； 經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛； 產(chǎn)前治療； 心血管整體評(píng)分； Tei指數(shù)

胎兒心力衰竭是由于胎兒心肌原發(fā)性或繼發(fā)性收縮、舒張功能障礙，使心排血量絕對(duì)或相對(duì)降低，以致不能滿足胎兒代謝需要的一種病理過(guò)程或綜合征，其常見(jiàn)原因有胎兒心律失常，貧血，先天性心臟病伴瓣膜反流，心外畸形(如先天性隔疝、畸胎瘤等)，胎兒系統(tǒng)性感染，胎胎輸血受血者血容量及血壓超負(fù)荷，房室瘺伴高心排等[1,2]。胎兒心力衰竭是許多胎兒疾病過(guò)程中的共同表現(xiàn)，常為多因素起源，病死率高，存活者致殘率高，嚴(yán)重影響出生人口質(zhì)量，并帶來(lái)沉重的家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。針對(duì)這樣的嚴(yán)重情況，國(guó)外數(shù)家胎兒醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的胎兒心力衰竭臨床治療探索中，經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物治療胎兒心力衰竭是主流的產(chǎn)前干預(yù)方式[1～5]。初步研究表明，及時(shí)恰當(dāng)?shù)漠a(chǎn)前治療可以明顯改善部分患胎的預(yù)后[1～12]，但對(duì)不同原因心力衰竭患胎的預(yù)后轉(zhuǎn)歸需要進(jìn)一步評(píng)估，對(duì)接受產(chǎn)前治療后患兒的長(zhǎng)期預(yù)后需要進(jìn)一步隨訪評(píng)價(jià)[7～12]。

目前，中國(guó)胎兒心臟病學(xué)研究處于起步階段，從2008年起，本課題組開(kāi)始涉足胎兒心臟病學(xué)領(lǐng)域[13～19]，在中國(guó)率先進(jìn)行了經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療胎兒心力衰竭臨床療效的前瞻性對(duì)照研究，并探討胎兒心血管評(píng)分(cardiovascular profile score, CVPS)和心室作功指數(shù)(Tei指數(shù))在胎兒心力衰竭產(chǎn)前診斷、評(píng)估及治療中的指導(dǎo)意義；對(duì)產(chǎn)前治療的安全性及有效性進(jìn)行評(píng)估，對(duì)產(chǎn)前治療后胎兒出生后的生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪評(píng)估。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 采用前瞻性對(duì)照研究的方法，在嚴(yán)格遵守醫(yī)學(xué)倫理及充分遵從患胎家庭意愿的前提下，以心力衰竭胎兒是否實(shí)施地高辛產(chǎn)前治療進(jìn)行分組，觀察治療組及對(duì)照組胎兒CVPS及心室Tei指數(shù)演變。期望探索胎兒心功能評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)，地高辛治療安全性和療效，為中國(guó)妊娠婦女經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療方案的建立積累病例。

1.2 倫理學(xué)的考慮 ①本研究經(jīng)過(guò)四川大學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)；②胎兒已經(jīng)是人的個(gè)體，對(duì)可能導(dǎo)致胎兒、新生兒及兒童死亡的出生缺陷進(jìn)行產(chǎn)前干預(yù)，改善預(yù)后是合乎倫理學(xué)基本準(zhǔn)則的[20,21]，并且臨床研究表明，及時(shí)恰當(dāng)?shù)漠a(chǎn)前治療可明顯改善胎兒心力衰竭預(yù)后[1～12]；③盡管孕婦口服地高辛治療的安全性已經(jīng)得到證實(shí)[1～3,9,11～13]，但本研究方案依然將安全性指標(biāo)作為重要的觀察指標(biāo)；④醫(yī)生提出終止妊娠的醫(yī)學(xué)意見(jiàn)依據(jù)中華人民共和國(guó)母嬰保健法第十八條規(guī)定[22]；⑤患胎家庭在充分理解醫(yī)生提出終止妊娠的醫(yī)學(xué)意見(jiàn)后自愿做出是否終止妊娠的決定。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患胎出現(xiàn)心臟擴(kuò)大、胎兒水腫以及瓣膜反流出現(xiàn)或加重。依據(jù)表1中CVPS及Tei指數(shù)診斷胎兒心力衰竭[1,8]。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有心外畸形或心室流出道梗阻的患胎；②胎兒心力衰竭程度過(guò)重失去干預(yù)價(jià)值者(CVPS≤4分)；③雙胎及多胎妊娠；④孕婦有使用地高辛禁忌證。

1.6 研究設(shè)組 經(jīng)超聲心動(dòng)圖診斷的胎兒心力衰竭孕婦，在充分與孕婦及其家庭進(jìn)行病情溝通后，書(shū)面知情同意下納入本研究。依據(jù)患胎家庭意愿分別進(jìn)入地高辛組及病例對(duì)照組。鑒于胎兒CVPS和心室Tei指數(shù)的研究不多，特別是心室Tei指數(shù)在不同研究間差異較大，本研究取同時(shí)期、同地區(qū)產(chǎn)科門(mén)診建卡健康孕婦作為正常組進(jìn)行胎兒心功能演變監(jiān)測(cè)，同樣基于倫理學(xué)的考慮，不能對(duì)正常組胎兒每周行超聲心動(dòng)圖檢查，以取得與地高辛組和病例對(duì)照組相同孕周的CVPS和心室Tei指數(shù)作為本研究胎兒心力衰竭的對(duì)照，故正常組CVPS和心室Tei指數(shù)取每月超聲心動(dòng)圖檢查的相關(guān)指標(biāo)。

表1 胎兒心血管評(píng)分[1,8]

1.7 干預(yù)和觀察指標(biāo) ①地高辛組：由兒童心臟科、產(chǎn)科、超聲科及新生兒科共同制定個(gè)體化地高辛治療方案并組織實(shí)施。治療前檢測(cè)孕婦地高辛基礎(chǔ)血藥濃度、心電圖和超聲心動(dòng)圖；地高辛起始劑量為0.25 mg, q12 h；首次治療后第5天、此后每周復(fù)查地高辛血藥濃度，每周復(fù)查胎兒超聲心動(dòng)圖測(cè)量CVPS及心室Tei指數(shù)，每周2次孕婦行心電圖檢查，每日胎兒監(jiān)測(cè)，每日孕母地高辛不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；根據(jù)孕母地高辛耐受情況、地高辛血藥濃度及胎兒心力衰竭控制情況進(jìn)行地高辛劑量的調(diào)整及治療療程決策。② 病例對(duì)照組：進(jìn)行臨床觀察，一般情況監(jiān)測(cè)、每周胎兒超聲心動(dòng)圖測(cè)量CVPS及心室Tei指數(shù)。由患胎家庭決定是否終止妊娠、何時(shí)終止妊娠。③正常對(duì)照組：妊娠20、24、28、32、36周及產(chǎn)前觀察及測(cè)量胎兒CVPS及心室Tei指數(shù)。

1.8 轉(zhuǎn)組、退出和失訪病例 ①地高辛組和病例對(duì)照組以妊娠結(jié)局為觀察終點(diǎn)。②地高辛組放棄治療者，放棄前的所有資料納入地高辛組進(jìn)行分析，放棄后資料則不再納入分析；因?yàn)榇嬖诘馗咝了幮W(xué)作用，該類病例亦不納入病例對(duì)照組進(jìn)行分析。③病例對(duì)照組病例如果在觀察過(guò)程中患胎家庭轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂玫馗咝烈庠福瑒t給予治療，資料納入地高辛組分析。④退出病例的定義為入組后至胎兒出生后第1次檢查期間不能取得觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)的病例。⑤ 失訪病例的定義為出生后第1次檢查后再也不來(lái)醫(yī)院接受相關(guān)檢查的病例。⑥本文不設(shè)隨訪終點(diǎn)，以目前最后1次隨訪所完成的評(píng)估項(xiàng)目為隨訪記錄。

1.9 隨訪 ①地高辛組及病例對(duì)照組：觀察患胎心律轉(zhuǎn)復(fù)情況，CVPS及心室Tei指數(shù)演變，治療及觀察結(jié)局，分娩情況(包括胎齡、產(chǎn)時(shí)Apgar評(píng)分等)，出生后心律(率)及心功能(超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià))情況，生長(zhǎng)發(fā)育情況。②正常組：出生以后進(jìn)行新生兒超聲心動(dòng)圖檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2008年5月至2011年12月四川大學(xué)華西第二醫(yī)院(我院)超聲心動(dòng)圖室診斷的胎兒心力衰竭病例連續(xù)病例19例，同時(shí)期書(shū)面知情同意下選取在我院的30例健康孕婦及健康胎兒作為正常組。地高辛組和病例對(duì)照組均無(wú)退出和失訪病例。病例對(duì)照組有2例轉(zhuǎn)入地高辛組。圖1A～ D為研究中采集到的胎兒心房撲動(dòng)(AF)、胎兒室上性心動(dòng)過(guò)速(SVT)、胎兒心胸面積比擴(kuò)大和胎兒腹腔積液超聲心動(dòng)圖。

表2顯示，地高辛組納入10例患胎，胎兒AF 4例、SVT 3例、胎兒雜合型地中海貧血(MA)2例，胎兒擴(kuò)張性心肌病(DCM)1例。納入研究時(shí)孕26～34+5周，CVPS 5～8分，心室Tei指數(shù)0.49～0.73。病例對(duì)照組納入9例患胎，包括 AF 4例、SVT 3例及雜合型MA 2例。納入研究時(shí)孕29+4～34+3周，CVPS 5～8分，心室Tei指數(shù)0.53～0.76。

正常組健康孕婦及健康胎兒30例，孕婦年齡21～33(27.4±4.5)歲。出生后進(jìn)行新生兒超聲心動(dòng)圖檢查均提示心臟結(jié)構(gòu)正常。

2.2 正常組胎兒CVPS 及心室Tei指數(shù)演變情況 除3例胎兒在妊娠32、32和36周分別出現(xiàn)2、3和3 mm的一過(guò)性心包積液，CVPS評(píng)分為9分外，其余胎兒在各觀察時(shí)點(diǎn)CVPS均為10分；隨孕周進(jìn)展，心室Tei指數(shù)逐漸降低，妊娠20、24、28、32、 36周和產(chǎn)前心室Tei指數(shù)分別為(0.48±0.05)、(0.48±0.06)、(0.44±0.05)、(0.42±0.06)、(0.40±0.06)和 (0.38±0.04)。

圖1 胎兒心力衰竭超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)

Fig 1 Echocardiogram of fetal heart failure

Notes A: Dig 5, fetal supraventricular tachycardia, HR=249 bpm;B: Dig 1, fetal atrial flutter, 2:1 conduction, AR=450 bpm，VR=210 bpm;C: Dig 8, enlarged fetal cardiac/thoratic area, C/T=0.44;D: Dig 8, fetal ascites

表2 納入研究時(shí)地高辛組及病例對(duì)照組患胎基本情況

Notes 1) Transferred to digoxin group；2)gestational weeks at diagnosis

2.3 地高辛組及病例對(duì)照組轉(zhuǎn)歸情況 地高辛組中，AF、SVT及MA相關(guān)心力衰竭患胎經(jīng)地高辛治療后，心力衰竭逐漸控制；例10 DCM相關(guān)心力衰竭的腹腔積液及心臟擴(kuò)大有所好轉(zhuǎn)，瓣膜反流明顯好轉(zhuǎn)，臍動(dòng)、靜脈血流頻譜逐漸恢復(fù)正常，CVPS 由6分升至8分，心室Tei指數(shù)由0.73降至0.65，但服用地高辛2周后，孕婦出現(xiàn)消化道癥狀，地高辛血藥濃度1.92 ng·mL-1，地高辛減量為0.25 mg qd 后孕婦消化道癥狀消失，但胎兒腹腔積液及心臟擴(kuò)大加重，CVPS 由8分降至7分，異常血流頻譜出現(xiàn)，心室Tei指數(shù)由0.65升至0.71，孕婦及其家庭決定終止妊娠。

病例對(duì)照組例2 AF和例6 SVT患胎分別于觀察5及7 d后自然轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，其后轉(zhuǎn)入地高辛組，方案與地高辛組相同，治療后胎兒心力衰竭逐漸控制。其余7例經(jīng)16～30 d的臨床觀察后均終止妊娠。觀察過(guò)程中，患胎水腫逐漸加重，心胸面積比進(jìn)一步擴(kuò)大，瓣膜反流未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，臍動(dòng)、靜脈血流頻譜持續(xù)異常，例4和例9患胎出現(xiàn)房性臍靜脈搏動(dòng)，例7患胎出現(xiàn)臍靜脈反向血流。

2.4 經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療方式的安全性及有效性觀察 地高辛組12例接受地高辛治療的孕婦，僅例10孕婦出現(xiàn)惡心及食欲不振，地高辛減量后癥狀消失，余11例孕婦均未觀察到地高辛常見(jiàn)不良反應(yīng)。孕婦血藥濃度監(jiān)測(cè)顯示，在地高辛0.25 mg，q12 h劑量下，孕婦地高辛血藥濃度最高為1.76 ng·mL-1，均在有效治療窗內(nèi)，且未達(dá)到中毒濃度范圍；產(chǎn)時(shí)分別測(cè)量孕婦血及臍帶血地高辛血藥濃度，計(jì)算胎/母地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)率在74.4%～91.6%(表3)。

2.5 地高辛組及病例對(duì)照組患胎CVPS及心室Tei指數(shù)演變情況 圖2A、B顯示，治療前兩組患胎間CVPS及心室Tei指數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨治療進(jìn)行，地高辛組CVPS逐漸達(dá)到或接近10分，心室Tei指數(shù)逐漸降低，均接近正常組水平，兩個(gè)指標(biāo)各時(shí)點(diǎn)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而病例對(duì)照組出現(xiàn)CVPS逐漸下降，心室Tei指數(shù)逐漸上升趨勢(shì)，兩個(gè)指標(biāo)各時(shí)點(diǎn)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 治療中孕婦地高辛血藥濃度(ng·mL-1)及產(chǎn)時(shí)胎/母地高辛血藥濃度比值(%)

Notes MA:mediterranean anemia; DCM: dilated cardiomyopathy.1) Transferred to digoxin group. N/A: not achieved

圖2 地高辛組、病例對(duì)照組和正常組胎兒CVPS和心室Tei指數(shù)變化

Fig 2 The dynamic change of CVPS and Tei-index of digoxin group, control group and normal group

2.6 隨訪情況 地高辛組7例心律失常相關(guān)心力衰竭患胎在地高辛治療后6例轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，例2心室率得到有效控制(出生后繼續(xù)治療1個(gè)月后完全轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律)，心力衰竭治愈，足月順產(chǎn)，隨訪10～55個(gè)月均健康狀況良好，無(wú)心律失常發(fā)作。例8和9雜合突變MA患胎(分別為CD17及SEA雜合突變)地高辛治療后心力衰竭得到控制，足月順產(chǎn)，目前分別隨訪15和17個(gè)月，僅存輕度貧血，Hb分別為108和113 g·L-1，血紅蛋白電泳顯示例8 HbF為4.2%、例9 HbA2為6.4%。Bayley嬰幼兒發(fā)育量表(BSID)測(cè)試顯示10例患兒智力及體格發(fā)育均正常。

轉(zhuǎn)入地高辛組的病例對(duì)照組例2 AF于觀察第5天自然轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，繼續(xù)妊娠并于36+5周早產(chǎn)一女?huà)耄錾w重2.4 kg，現(xiàn)隨訪8個(gè)月，體重5.8 kg，身長(zhǎng)61 cm，BSID測(cè)試顯示運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后于同齡嬰兒，智力及行為發(fā)育正常。例6 SVT于觀察第7天后自然轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，繼續(xù)妊娠并于妊娠38+1周分娩一男嬰，出生體重3.4 kg，現(xiàn)隨訪15個(gè)月，體重11.3 kg，身長(zhǎng)82 cm，生長(zhǎng)發(fā)育正常，BSID測(cè)試智力及體格發(fā)育正常。

3 討論

胎兒心力衰竭是許多胎兒疾病過(guò)程中的共同表現(xiàn)，常為多因素起源，而最后導(dǎo)致胎兒死亡的主要原因常是嚴(yán)重心力衰竭。胎兒心力衰竭的早期診斷、正確的妊娠決策、及時(shí)恰當(dāng)干預(yù)措施的采取、療效的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和準(zhǔn)確評(píng)估是決定胎兒預(yù)后的重要因素。超聲技術(shù)不斷進(jìn)步為產(chǎn)前胎兒心力衰竭診斷和監(jiān)測(cè)提供了技術(shù)手段。本文選擇CVPS和心室Tei指數(shù)作為觀察指標(biāo)，對(duì)心力衰竭患胎的診斷及治療監(jiān)測(cè)中的心血管功能變化狀況及經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物治療方式對(duì)患胎預(yù)后的影響進(jìn)行研究。

3.1 經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療方案的有效性及安全性評(píng)價(jià) 胎兒心力衰竭藥物治療方面，目前采用的一線治療藥物及方案是孕婦口服地高辛經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)胎兒心力衰竭產(chǎn)生治療作用[1,2,5]。地高辛口服利用率可達(dá)70%～90%，蛋白結(jié)合率低，能通過(guò)胎盤(pán)并達(dá)到有效血藥濃度，且因其排泄快、蓄積性較小，因而使用安全[27,28]。如果治療后尚有足夠長(zhǎng)的孕期使血漿地高辛濃度達(dá)到有效血藥濃度水平，那么通過(guò)母親口服地高辛來(lái)治療改善胎兒心臟功能是安全有效的嘗試。文獻(xiàn)報(bào)道[1,2,7,8,26,27]，孕婦口服地高辛每次0.25～0.375 mg，每天2～4次，一般能保持地高辛血藥濃度在1.0～2.0 ng·mL-1，且能避免孕婦不良反應(yīng)。

本研究中選擇的經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療方案為0.25 mg,q12 h，并根據(jù)孕婦地高辛血藥濃度調(diào)整地高辛給藥次數(shù)及劑量。監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，通過(guò)此方案，孕婦均能達(dá)到有效地高辛血藥濃度，并且與病例對(duì)照組相比，明顯改善了心力衰竭患胎的預(yù)后。本研究中血藥濃度監(jiān)測(cè)顯示，在地高辛0.25 mg,q12 h的劑量下，孕婦地高辛血藥濃度最高為1.76 ng·mL-1，均在有效治療窗內(nèi)，且未達(dá)到中毒濃度范圍。產(chǎn)時(shí)分別測(cè)量孕婦血及臍帶血地高辛血藥濃度，計(jì)算胎/母地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)率為74.4%～91.6%，經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛能使胎兒地高辛血藥濃度達(dá)到有效治療窗范圍。

此外，有文獻(xiàn)報(bào)道胎兒心力衰竭相關(guān)的異常血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷[10]，因此，對(duì)心力衰竭患胎及時(shí)采取恰當(dāng)?shù)漠a(chǎn)前干預(yù)，最大限度糾正其異常血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)對(duì)患胎宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育，出生后體格、智力、行為及整體生活質(zhì)量將產(chǎn)生積極影響。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后的11例患胎出生后健康狀況良好，生長(zhǎng)發(fā)育正常，目前最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為55個(gè)月，BSID測(cè)試顯示10/11例患兒智力及行為發(fā)育均正常。但需要對(duì)病例進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，包括患兒中長(zhǎng)期生長(zhǎng)發(fā)育情況、生存質(zhì)量、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育和認(rèn)知功能整體評(píng)價(jià)等的長(zhǎng)期研究，這些資料對(duì)于胎兒心力衰竭產(chǎn)前治療方案的逐步完善非常重要。

安全性評(píng)價(jià)方面，12例接受地高辛治療的孕婦，1例孕婦出現(xiàn)惡心及食欲不振，地高辛減量后癥狀消失，余11例孕婦均未觀察到地高辛常見(jiàn)不良反應(yīng)，研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似[1,2,9,11]，地高辛在經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物治療胎兒心力衰竭是安全有效的一線藥物。

3.2 經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療中患胎CVPS及心室Tei指數(shù)演變及治療時(shí)機(jī)探討 胎兒心力衰竭評(píng)價(jià)相對(duì)困難，目前臨床上應(yīng)用CVPS及心室Tei指數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)[1,13,16,19,28]。經(jīng)過(guò)近10年的臨床實(shí)踐，眾多學(xué)者都認(rèn)識(shí)到CVPS在胎兒心臟功能評(píng)價(jià)、治療前基線評(píng)估以及胎兒心力衰竭/胎兒水腫的治療指導(dǎo)方面，是理想的半定量指標(biāo)[7]，但對(duì)于應(yīng)該在哪一個(gè)恰當(dāng)?shù)呐R界分值進(jìn)行治療需要深入研究。目前較為統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)是，CVPS一旦降低提示胎兒心功能受損，應(yīng)當(dāng)給予干預(yù)，CVPS≤7分，應(yīng)給予針對(duì)病因?qū)W的治療；CVPS≤4分，圍生期病死率高，治療意義不大，甚至是有風(fēng)險(xiǎn)的[1,2,5,7]。CVPS評(píng)分系統(tǒng)中胎兒皮膚水腫是胎兒水腫嚴(yán)重的表現(xiàn)，圍生期病死率可高達(dá)72%[1]，有研究認(rèn)為，一旦胎兒出現(xiàn)皮膚水腫，地高辛治療往往不能奏效，其原因是胎兒水腫程度過(guò)重，嚴(yán)重影響到了地高辛的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)效應(yīng)[7,10]。本組資料中的病例尚未出現(xiàn)上述嚴(yán)重情況，因而治療效果相對(duì)理想，提示在臨床工作中對(duì)胎兒心律失常應(yīng)當(dāng)采取正確判斷，及時(shí)決策。

有報(bào)道認(rèn)為，CVPS和心室Tei指數(shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，而心室Tei指數(shù)異常和水腫胎兒疾病嚴(yán)重性是相關(guān)的[1,8]。CVPS和心室Tei指數(shù)均可以用于評(píng)價(jià)伴心力衰竭的水腫胎兒是否需要干預(yù)治療，并可進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)，這兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合評(píng)價(jià)對(duì)心力衰竭胎兒的診斷治療更加具有指導(dǎo)意義[18,19]。本研究顯示，地高辛組隨胎兒心力衰竭逐漸控制，CVPS逐漸達(dá)到或接近10分，心室Tei指數(shù)逐漸降低，均接近正常組水平；而病例對(duì)照組則出現(xiàn)CVPS逐漸下降，心室Tei指數(shù)逐漸上升，對(duì)治療及妊娠決策具有指導(dǎo)意義且兩個(gè)指標(biāo)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

同時(shí)本研究意識(shí)到，CVPS的5個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目[1,29]所涉及的癥狀體征多在心力衰竭中后期出現(xiàn)，因而對(duì)早期心力衰竭的診斷價(jià)值有限；心室Tei指數(shù)是心力衰竭早期較為敏感的指標(biāo)，但對(duì)快速性胎兒心律失常導(dǎo)致的心力衰竭，快速心率將影響心室Tei指數(shù)測(cè)量的準(zhǔn)確性。因此，結(jié)合兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行研究，或積極探尋相關(guān)的敏感指標(biāo)非常必要。

此外文獻(xiàn)報(bào)道[1,8,29]，心力衰竭患胎監(jiān)測(cè)中，一旦出現(xiàn)房性臍靜脈搏動(dòng)及臍靜脈反向血流提示疾病預(yù)后不良。本研究中，病例對(duì)照組患胎在觀察末期出現(xiàn)2例房性臍靜脈搏動(dòng)，1例臍靜脈反向血流，提示這2個(gè)指標(biāo)為心力衰竭的終末期指標(biāo)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。提示在臨床中應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)胎兒心力衰竭的監(jiān)護(hù)工作，對(duì)出現(xiàn)上述終末期指標(biāo)的患胎應(yīng)當(dāng)及時(shí)終止妊娠，防止孕婦出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)。

3. 3 經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)地高辛治療胎兒心力衰竭的適應(yīng)證探討 出生后人群使用地高辛有明確適應(yīng)證，在胎兒心力衰竭地高辛治療同樣如此。一般認(rèn)為[1,2,8,30,31]，地高辛可用于治療下列原因所導(dǎo)致的胎兒心力衰竭：①異常外周血管阻抗引起血流重新分配所導(dǎo)致的心力衰竭；②快速性室上性心律失常引起的心力衰竭；③貧血或動(dòng)靜脈瘺致高心排血量引起的心力衰竭；④在先天性心臟病基礎(chǔ)上出現(xiàn)胎兒瓣膜反流導(dǎo)致的心力衰竭；⑤當(dāng)左心室或右心室的遺傳性心肌病患胎在宮內(nèi)出現(xiàn)心肌功能不良；⑥對(duì)非心血管系統(tǒng)疾病引起的胎兒心力衰竭則需對(duì)原發(fā)病同時(shí)進(jìn)行綜合治療。

本研究中，接受地高辛治療的胎兒AF、SVT均轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律或有效控制心室率，隨心律失常轉(zhuǎn)律，心力衰竭病因消除，患胎免于繼續(xù)暴露于異常血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，預(yù)后明顯改善。輕型MA患胎出現(xiàn)心力衰竭原因尚需進(jìn)一步探索，但輕度貧血應(yīng)當(dāng)只是心力衰竭的誘因之一；同時(shí)注意到納入研究的4例MA患胎診斷孕齡均為妊娠晚期(32～34周)，分析是否與臨產(chǎn)前宮內(nèi)環(huán)境的改變有關(guān)，需要在以后工作中進(jìn)一步探索明確，地高辛組的2例MA患胎經(jīng)地高辛治療后，CVPS迅速回升，心室Tei指數(shù)迅速恢復(fù)正常，足月順產(chǎn)，隨訪同樣證實(shí)為輕度MA，患兒生長(zhǎng)發(fā)育正常，無(wú)明顯心功能受損表現(xiàn)。

本研究病例納入可能存在患胎家庭意愿及實(shí)施治療者的選擇性偏倚。另外值得說(shuō)明的是，目前所使用的地高辛起始治療劑量為0.25 mg q12 h，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道[1,2,3,9,29]，從心律失常相關(guān)心力衰竭患胎的轉(zhuǎn)律時(shí)間及地高辛達(dá)到有效血藥濃度的時(shí)間等方面來(lái)看，有待于探討適當(dāng)增加地高辛起始治療劑量，建立更為科學(xué)及有效的地高辛產(chǎn)前治療方案，以便能迅速達(dá)到地高辛有效血藥濃度發(fā)揮治療作用；胎兒心力衰竭常為多因素起源，病因是決定預(yù)后至關(guān)重要的影響因素，因而在這一領(lǐng)域的探索中，最重要的是查明患胎心力衰竭的病因。相信隨著產(chǎn)前診斷技術(shù)不斷提高，胎兒心力衰竭病因的探索會(huì)得到推進(jìn)，針對(duì)病因?qū)W的治療研究會(huì)逐漸展開(kāi)，胎兒心力衰竭的治療及預(yù)后會(huì)取得不斷進(jìn)步。

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Effect of prenatal transplacental digoxin therapy on fetal heart failure: a non-randomized controlled trial

ZHOUKai-yu1,2,LIYi-fei1,2,XIELiang1,2,WANGChuan1,2,ZHOURong2,3,ZHUQi2,4,WANChao-min2,5,MUDe-zhi1,2,HUAYi-min1,2

(1DepartmentofPediatricCardiology, 2KeyLaboratoryofObstetric&GynecologicandPediatricDiseasesandBirthDefectsofMinistryofEducation, 3DepartmentofGynecologyandObstetrics, 4DepartmentofUltrasoundCardiography, 5DepartmentofPediatrics;WestChinaSecondUniversityHospitalandWestChinaSchoolofMedicine,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

HUA Yi-min, E-mail:nathan_hua@163.com

ObjectiveTo study the clinical efficacy and safety of transplacental digoxin therapy to fetal heart failure, and to investigate the significance of cardiovascular profile score (CVPS) and myocardial performance index (Tei index) in assessment and evaluating treatment efficacy of fetal heart failure.MethodsAccording to the research protocol, with written informed consent, fetal heart failure cases, diagnosed in West China Second University Hospital of Sichuan University from May 2008 to December 2011, were consecutively recruited. Based on the parents′ decisions, the included subjects

transplacental digoxin therapy or short-term clinical observation only. During the clinical course, fetal CVPS and ventricular Tei index were dynamically monitored, pregnant outcomes were observed and recorded. A number of healthy pregnant women and fetuses were enrolled to provide reference levels of cardiac function, who were registered in West China Second University Hospital for their routine antenatal care, the fetal CVPS and right ventricular Tei index were dynamically measured and recorded at the time points of 20, 24, 28, 32, 36 gestational weeks and until delivery.Results① Twelve cases with fetal heart failure including 6 cases of fetal atrial flutter (AF), 3 cases of fetal supraventricular tachycardia (SVT), 2 cases of fetal anemia (MA) and 1 case of fetal dilated cardiomyopathy (DCM), received digoxin treatment. Seven subjects including 4 AF, 3 SVT and 2 MA were not treated with digoxin and were treated as controls. After a consultation the individual protocol of transplacental digoxin therapy was determined. Fetal heart failure was gradually controlled in AF, SVT and MA fetuses with transplacental digoxin therapy, and achieved uneventful post-therapy pregnancy and full-term delivery. CVPS increased gradually, at or near the 10 points, left and right ventricular Tei index decreased gradually, closed to normal range. After 10 to 55 months follow-ups, evaluation from Bayley Scale of Infant Development(BSID)revealed the normal growth and development of physique and mentality in all the enrolled children. ② The 7 subjects in control group manifested as gradually decreased CVPS and increased Tei index, and had pregnancy termination finally after short-term clinical observation. Thirty healthy pregnant women and their healthy fetuses were enrolled to provide 10 time points active comparable reference values for CVPS and Tei index measurements. With the gestational age progression, fetal right ventricular Tei index decreased gradually, the value was 0.48±0.05 at 20 gestational weeks and decreased to 0.38±0.04 before delivery. Only gastrointestinal reaction was reported in one case from digoxin group and disappeared after reduction of the does.Conclusions Digoxin stood first on the list of medicaments has important clinical value in clinical treatment for fetal heart failure. With the alleviating of fetal heart failure, CVPS increases gradually, and ventricular Tei index decreases, with the negative correlation between them. CVPS and Tei index can effectively guide the prenatal transplacental digoxin therapy for fetal heart failure. Timely and effective prenatal intervention can significantly improve the prognosis of the suffered fetuses.

Fetus; Heart failure; Transplacenta digoxin; Prenatal treatment; Cardiovascular profile score; Tei-index

國(guó)家自然科學(xué)基金：30872545，81070136，81270226；長(zhǎng)江學(xué)者和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃：IRT0935

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童 1 心血管科，2 婦兒疾病與出生缺陷教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3 產(chǎn)科，4 超聲科，5 兒科 成都，610041

華益民，E-mail:nathan_hua@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2013.01.004

2012-10-28

2012-12-26)

張崇凡)