基于雙生子樣本的嬰兒乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的圍生期相關(guān)因素分析

曹 芳 蔡文萍 嚴(yán) 愷 李 艷 許睿瑋 陳少科 趙 倩 魏 欣 石小翔 嚴(yán)衛(wèi)麗,6

·論著·

基于雙生子樣本的嬰兒乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的圍生期相關(guān)因素分析

曹 芳1蔡文萍2嚴(yán) 愷1李 艷3許?，|1陳少科1趙 倩1魏 欣4石小翔5嚴(yán)衛(wèi)麗1,6

目的 探討圍生期環(huán)境因素如喂養(yǎng)方式、生命早期營(yíng)養(yǎng)狀況等對(duì)嬰兒乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的影響，為研究乙肝疫苗免疫失敗機(jī)制提供依據(jù)。方法 采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，納入來(lái)自5家協(xié)作醫(yī)院兒童保健科參加常規(guī)體檢的1周歲的雙生子和無(wú)關(guān)個(gè)體組成兩個(gè)獨(dú)立樣本，排除無(wú)關(guān)個(gè)體樣本中低出生體重兒及兩樣本中乙肝表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性及母親有乙肝病史的研究對(duì)象。通過(guò)病案調(diào)查及現(xiàn)場(chǎng)訪談，收集研究對(duì)象的父母健康狀況、母親孕產(chǎn)史、嬰兒出生狀況及1歲以內(nèi)體檢信息等可能的暴露因素資料。在分析乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的相關(guān)影響因素時(shí)，雙生子樣本采用XTGEE廣義估計(jì)模型，無(wú)關(guān)個(gè)體樣本采用Logistic回歸模型和Tobit回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果 納入分析的雙生子樣本為370人，無(wú)關(guān)個(gè)體樣本為300人。19.2%(71例)雙生子和11.7%(35例)無(wú)關(guān)個(gè)體在接種乙肝疫苗后發(fā)生低/無(wú)免疫應(yīng)答。在雙生子樣本中，父親吸煙(OR=4.50, 95%CI:2.52～8.03)和低出生體重(OR=2.55, 95%CI:1.33～4.87)可能增加乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn), Apgar評(píng)分高和0～1周歲體重增長(zhǎng)量大可能降低乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。但在出生體重正常的無(wú)關(guān)個(gè)體樣本中未發(fā)現(xiàn)上述因素與乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的相關(guān)性。結(jié)論 按照0-1-6方案接種乙肝疫苗后, 低出生體重、父親吸煙、Apgar評(píng)分和0～1周歲體重增長(zhǎng)量與嬰兒發(fā)生乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答相關(guān)。

乙肝疫苗； 低/無(wú)免疫應(yīng)答； 嬰兒； 病例對(duì)照研究

乙型病毒型肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)是由HBV引發(fā)的一種嚴(yán)重影響人類健康的全球性傳染病[1,2]。中國(guó)屬HBV高地方性流行地區(qū)。在中國(guó)法定報(bào)告的傳染病中，多年來(lái)乙肝的發(fā)病數(shù)和發(fā)病率一直高居前列，是現(xiàn)階段最為突出的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[3]。目前，尚無(wú)治愈乙肝的特效藥，因此接種乙肝疫苗成為預(yù)防和控制HBV感染的有效措施[4～6]。1992年衛(wèi)生部將乙肝疫苗納入兒童計(jì)劃免疫管理，并頒布了《全國(guó)乙肝疫苗免疫接種實(shí)施方案》；2002年經(jīng)國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)將乙肝疫苗納入兒童計(jì)劃免疫。這些策略的實(shí)施使乙肝防治工作取得了一定效果。2006年全國(guó)乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查表明，一般人群HBV攜帶率已由1995年的9.75%降至2006年的7.18%[2]。

有研究報(bào)道，5%～10%的人群在接種乙肝疫苗后呈現(xiàn)低/無(wú)免疫應(yīng)答，成為HBV感染的高危人群[7, 8]。雙生子研究表明乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的遺傳度達(dá)0.60～0.77[9, 10]，盡管在乙肝疫苗接種后與免疫應(yīng)答相關(guān)的遺傳因素起主要作用，但是非共享環(huán)境因素的作用也同樣不容忽視。多項(xiàng)研究表明，與乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：男性[9]、肥胖、吸煙[7, 9, 11]、酗酒及晚期肝病[8]等。此外，營(yíng)養(yǎng)不良、惡性腫瘤、肝腎移植、血液透析、糖尿病、艾滋病等或使用免疫抑制劑，均可降低機(jī)體對(duì)乙肝疫苗的免疫應(yīng)答[12]。既往分析乙肝疫苗免疫應(yīng)答影響因素的研究多基于成年人及早產(chǎn)兒[13, 14]，很少有研究以正常出生體重的嬰兒為研究對(duì)象。本研究以雙生子和無(wú)關(guān)個(gè)體嬰兒為研究對(duì)象，旨在分析圍生期環(huán)境因素如喂養(yǎng)方式、生命早期營(yíng)養(yǎng)狀況等對(duì)嬰兒乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答(乙肝表面抗體狀態(tài)的數(shù)量性狀)的影響，為探討乙肝疫苗免疫失敗機(jī)制提供依據(jù)。

1 方法

1.1 抽樣人群和調(diào)查方法 本研究以新疆維吾爾自治區(qū)5所協(xié)作醫(yī)院兒童保健科作為流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)，包括烏魯木齊市兒童醫(yī)院、烏魯木齊市婦幼保健院、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、蘭州軍區(qū)烏魯木齊市總醫(yī)院和新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院。流行病學(xué)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查工作從2010年3月開(kāi)始，于2012年3月截止。采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，選取5所協(xié)作醫(yī)院2009年3月1日至2011年3月1日出生并進(jìn)行常規(guī)體檢的雙生子和無(wú)關(guān)個(gè)體，其中無(wú)關(guān)個(gè)體作為危險(xiǎn)因素的驗(yàn)證樣本。通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)訪談填寫(xiě)問(wèn)卷，收集研究對(duì)象人口學(xué)信息、父母相關(guān)信息、0～1周歲體檢記錄等資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件者納入本研究：①按國(guó)家乙肝疫苗免疫接種方案(0-1-6方案)接種乙肝疫苗的雙生子和無(wú)關(guān)個(gè)體；②接種的疫苗為同廠家、同批次生產(chǎn)，接種劑量相同；③雙生子樣本族別為漢族或維吾爾族，為進(jìn)一步分析和研究有關(guān)遺傳因素，無(wú)關(guān)個(gè)體樣本僅納入漢族；④1周歲(±1個(gè)月)時(shí)同意采集靜脈血檢測(cè)抗-HBs定量值；⑤母親孕期體檢記錄完整；⑥嬰兒有完整的出生時(shí)信息及0～1周歲體檢記錄。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 兩樣本滿足以下任何條件之一者被排除：①患有診斷明確的先天性或感染性疾病者；②有出生缺陷者；③母親孕期有HBV感染；④嬰兒HBsAg陽(yáng)性；⑤為了進(jìn)一步驗(yàn)證低出生體重對(duì)乙肝疫苗免疫應(yīng)答的影響，無(wú)關(guān)個(gè)體樣本剔除低出生體重兒(出生體重<2 500 g)。

1.4 研究變量 ①乙肝血清學(xué)標(biāo)記物包括：抗-HBs定量值和5項(xiàng)定性指標(biāo)，均在研究對(duì)象接種第3針乙肝疫苗(0-1-6方案)6個(gè)月后(即12月齡)采集2 mL靜脈血檢測(cè)。采用ELISA試劑盒(Auszyme Monoclonal, AUSAB, Corzyme; Abbott Laboratories, 美國(guó))檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、抗-HBc等定性指標(biāo)?？?HBs定量檢測(cè)采用酶聯(lián)熒光免疫分析法(ELFA)測(cè)定。采用Architect i1000 試劑盒(Abbott, Delkenheim, 德國(guó)),原理是通過(guò)已由HRPO標(biāo)記的鼠抗人IgG包被的待測(cè)HBsAg樣品,通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助的熒光分析儀獲得結(jié)果。②為全面分析圍生期暴露因素對(duì)嬰兒乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的影響，本研究通過(guò)填寫(xiě)問(wèn)卷形式，系統(tǒng)收集研究對(duì)象及父母的社會(huì)人口學(xué)信息和圍生期相關(guān)信息：a.一般信息：性別、出生日期、民族、父母親健康狀況、父母親現(xiàn)病史、既往史、家族史和吸煙飲酒史等；b.母親孕產(chǎn)期狀況:末次月經(jīng)時(shí)間、孕產(chǎn)史、血型、孕期體重增長(zhǎng)量、孕產(chǎn)期特殊用藥情況和分娩方式等；c.分娩信息:新生兒出生體重、Agpar評(píng)分、出生缺陷和孕周；d.嬰兒喂養(yǎng)和生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)信息:出生后喂養(yǎng)史，1、3、6個(gè)月和1周歲的體檢記錄等；計(jì)算嬰兒0～1周歲體重增長(zhǎng)量(kg)反映嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育狀況。

1.5 乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的定義和分組 本研究定義按照0-1-6方案接種第3針乙肝疫苗后6個(gè)月(即12月齡)，表面抗體抗-HBs峰值水平<10 mIU·mL-1為無(wú)免疫應(yīng)答，10～100 mIU·mL-1為弱免疫應(yīng)答；本研究的乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答是兩者之和。≥100 mIU·mL-1為正常免疫應(yīng)答。根據(jù)乙肝血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果，雙生子樣本和無(wú)關(guān)個(gè)體樣本分別分為正常免疫應(yīng)答組和低/無(wú)免疫應(yīng)答組。

1.6 質(zhì)量控制 ①研究中采用自行設(shè)計(jì)的調(diào)查問(wèn)卷1份，問(wèn)卷由本研究項(xiàng)目組專家多次集體討論，結(jié)合各流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)的預(yù)調(diào)查結(jié)果修訂定稿；②每個(gè)協(xié)作現(xiàn)場(chǎng)均由統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)訪談的形式填寫(xiě)問(wèn)卷；③研究對(duì)象的體格檢查，按照1995年中國(guó)九市7歲以下兒童體格發(fā)育調(diào)查研究所采用的標(biāo)準(zhǔn)[15]，均由保健科醫(yī)師測(cè)量相關(guān)指標(biāo)；④所有現(xiàn)場(chǎng)均采用非抗凝管(Becton Dickinson, Franklin Lakes,美國(guó))采集研究對(duì)象2 mL靜脈血，血樣由5所協(xié)作醫(yī)院檢驗(yàn)科的專業(yè)醫(yī)師采集，嚴(yán)格遵守樣本采集操作規(guī)范；⑤乙肝血清學(xué)定性和定量指標(biāo)在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室完成，均接受嚴(yán)格質(zhì)量控制；⑥問(wèn)卷回收時(shí)經(jīng)固定調(diào)查員檢查，所有數(shù)據(jù)使用Access 2003數(shù)據(jù)庫(kù)軟件雙人雙遍錄入，進(jìn)行邏輯核對(duì)，核實(shí)無(wú)誤后，進(jìn)入數(shù)據(jù)分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 11.0軟件(Stata Corp., College Station, TX)進(jìn)行一般統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將研究對(duì)象的抗-HBs定量結(jié)果轉(zhuǎn)換為二分類資料：0表示正常免疫應(yīng)答，1表示低/無(wú)免疫應(yīng)答。在雙生子樣本中，采用XTGEE廣義估計(jì)模型分析乙肝疫苗免疫應(yīng)答的相關(guān)影響因素，該模型可調(diào)整雙生子對(duì)內(nèi)表型的相關(guān)性。進(jìn)入模型的自變量包括上述采集的圍生期暴露因素，其中母親孕期體重增長(zhǎng)量、Apgar評(píng)分和0～1周歲體重增長(zhǎng)量為連續(xù)變量，其余為分類變量。為驗(yàn)證雙生子樣本的陽(yáng)性結(jié)果，在相互獨(dú)立的無(wú)關(guān)個(gè)體樣本中分別采用多元Logistic回歸模型和 Tobit回歸模型分析可能影響疫苗免疫應(yīng)答的因素。在兩個(gè)模型中,通過(guò)計(jì)算各暴露因素對(duì)應(yīng)的OR值及其95%CI來(lái)反映暴露因素和結(jié)局變量之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 雙生子樣本，納入雙生子225對(duì)(450人)，排除母親有HBV感染史55人和嬰幼兒HBsAg陽(yáng)性25人，納入數(shù)據(jù)分析的為370人(圖1)；無(wú)關(guān)個(gè)體樣本，納入無(wú)關(guān)個(gè)體328人，排除非漢族5人及低出生體重兒23人，納入數(shù)據(jù)分析的為300人(圖1)。兩樣本的一般特征見(jiàn)表1。

圖1 雙生子和無(wú)關(guān)個(gè)體樣本納入和排除流程

Fig 1 Flow chart of twins and singletons selection process

CharacteristicsTwins(n=370)Singletons(n=300)Male217(58．6)149(49．7)Hanethnicity321(86．8)300(100)Uygurethnicity49(13．2)0Gestationalage(range)36．7±2．1(30-40)39．0±1．2(37-45)Cesarean[pair(%)]169(91．4)200(66．9)Birthweight/kg(range)2．5±0．5(1．5-3．7)3．4±0．39(2．5-4．9)Lowbirthweight159(43．0)0Asphyxiaatbirth40(13．0)2(0．6)Apgarscore(range)9．1±1．0(5-10)9．7±0．5(6-10)Infectionatbirth23(6．2)2(0．7)FatherinfectedHBV[pair(%)]21(11．1)7(2．3)FatherHBVvaccinated[pair(%)]62(33．5)170(56．7)Fathersmoker[pair(%)]136(73．8)180(60．0)Fatheralcoholconsumer[pair(%)]153(82．7)223(74．6)MotherHBVvaccinated[pair(%)]78(42．2)180(60．2)Mothersmoker[pair(%)]1(0．5)3(1．0)Motheralcoholconsumer[pair(%)]7(3．8)7(2．3)Monthsofbreastfeeding/month(range)7．7±1．6(0-11)8．4±3．7(1-12)Infectionsbeforeoneyearold1(0．23)2(0．7)Weightgainatoneyearold/kg(range)6．5±0．9(4．0-9．3)6．8±1．1(3．5-11．1)

2.2 乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答相關(guān)圍生期暴露因素的單因素分析 表2顯示，雙生子樣本中，在出生體重、Apgar評(píng)分、孕周、出生時(shí)窒息、0～1周歲體重增長(zhǎng)量、母乳喂養(yǎng)、父母吸煙飲酒史和父母HBV感染史等方面，正常免疫應(yīng)答組和低/無(wú)免疫應(yīng)答組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P≤0.016)，但無(wú)關(guān)個(gè)體樣本中上述暴露因素在正常免疫應(yīng)答組和低/無(wú)免疫應(yīng)答組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.3 乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答相關(guān)圍生期暴露因素的多因素分析 表3顯示，有4個(gè)暴露因素與乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答相關(guān)，其中低出生體重兒(出生體重<2 500 g)、父親有吸煙史的研究對(duì)象發(fā)生乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的危險(xiǎn)性均高于正常出生體重兒(出生體重≥2 500 g)、父親不吸煙者，OR分別為2.55(95%CI:1.33～4.87)和4.5(95%CI:2.52～8.03)； 0～1周歲嬰兒體重每增長(zhǎng)1 kg,乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)降低42%(95%CI：0.28～0.63)；Apgar評(píng)分每增加1分，乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)降低54%(95%CI：0.40～0.71)。在無(wú)關(guān)個(gè)體樣本中采用多元Logistic逐步回歸模型和Tobit回歸模型驗(yàn)證雙生子樣本中的陽(yáng)性結(jié)果，均沒(méi)有有效的多因素方程可以收斂，雙生子中4個(gè)顯著的圍生期危險(xiǎn)因素與結(jié)局的關(guān)聯(lián)均未能得到重復(fù)。

SubjectcharacteristicsTwins(n=370)1)Normalresponse(n=299)Poorresponse(n=71)χ2/tPSingletons(n=300)Normalresponse(n=265)Poorresponse(n=35)χ2/tPEthnicityHan265(88．6)56(78．9)4．7500．029265(100)35(100)--Uygur34(11．7)15(21．1)00--Birthweight/kg2．5±0．42．4±0．53．2930．00053．4±0．43．4±0．41．2690．206Apgarscore9．3±0．98．5±1．45．923<0．00019．7±0．59．8±0．5-0．7060．481Gestationalage/weeks36．4±2．235．8±2．02．1650．015539．0±1．239．1±1．3-0．5890．556Asphyxiaatbirth2)10(3．3)13(18．3)-<0．000101(2．9)--Weightgainin1styear/kg6．6±0．96．3±0．72．4850．00676．8±1．16．7±1．10．4180．677Breastfeeding/months7．9±1．57．2±2．03．2240．00078．2±3．89．7±2．9-1．9000．059PaternalHBVvaccination190(63．6)56(78．9)6．0500．01414(5．3)0--Paternalsmoking2)205(68．6)68(95．8)-<0．0001158(59．6)26(74．3)2．8030．094Paternalalcoholconsumption239(79．9)67(94．4)8．3500．004198(74．7)28(80．0)0．4640．496

Notes 1) univariate analysis was applied in twins without adjustment of within-twin relatedness; 2) Fisher exact test was performed

表3 乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答相關(guān)圍生期暴露因素的多因素分析

Tab 3 Multivariate analysis of perinatal risk factors to poor response to HBV vaccination in twins

IndependentvariablesCodingOR(95%CI)PFathersmoking0：never，1：occa?sionallysmoke，2：smokeeveryday4．50(2．52-8．03)<0．0001Lowbirthweight0：no，1：yes2．55(1．33-4．87)0．005Weightgainin1styear/kg-0．42(0．28-0．63)<0．0001Apgarscore-0．54(0．40-0．71)<0．0001

Notes Waldχ2(8) = 55.0,P<0.000 1. XTGEE program was used to adjust within-pair relatedness

3 討論

嬰兒接種乙肝疫苗是人群預(yù)防HBV感染最常用的方法。 WHO中89%(171/193)的成員國(guó)家已將乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫程序。 然而， 針對(duì)不同人群的研究報(bào)道顯示仍有5%～10%的人接種乙肝疫苗后呈現(xiàn)低/無(wú)免疫應(yīng)答。多項(xiàng)研究結(jié)果提示疫苗免疫應(yīng)答機(jī)制復(fù)雜，是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。已發(fā)現(xiàn)的可能影響乙肝疫苗免疫應(yīng)答的因素包括疫苗因素[16～20](如疫苗種類、接種劑量、接種部位等)和宿主因素[7, 8, 21, 22](如性別、年齡、疾病及嗜好等)，但是上述暴露因素具體作用機(jī)制尚不明確。對(duì)乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答者進(jìn)行全面調(diào)查，分析與乙肝疫苗免疫應(yīng)答相關(guān)的遺傳因素和非共享環(huán)境因素，對(duì)于降低乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答率，提高疫苗保護(hù)率意義重大。

本研究首次在雙生子樣本中報(bào)道父親吸煙可能對(duì)子代乙肝疫苗免疫應(yīng)答產(chǎn)生不利影響，而在同期收集的正常出生體重的無(wú)關(guān)個(gè)體樣本中，陽(yáng)性結(jié)果未得到重復(fù)。原因可能是兩樣本研究對(duì)象的圍生期環(huán)境因素暴露及人群特征上存在差異，如兩樣本中父親吸煙率相近(73.8%和60.0%)；0～1周歲的平均體重增長(zhǎng)量相似(6.5 kg和6.8 kg)；不同的特征是低出生體重率(43.0%和0)。由此推測(cè)在圍生期因素中，低出生體重可能是影響嬰兒乙肝疫苗免疫應(yīng)答的主要危險(xiǎn)因素，而其他環(huán)境因素(如父親吸煙和0～1周歲體重增長(zhǎng)量等)對(duì)乙肝疫苗免疫應(yīng)答的影響對(duì)低出生體重有依賴性。

本研究設(shè)計(jì)的創(chuàng)新之處：①結(jié)局變量的高度同質(zhì)性?？?HBs檢測(cè)均在研究對(duì)象年滿1周歲時(shí)進(jìn)行，并以研究對(duì)象按照統(tǒng)一方法完成相同乙肝疫苗的接種為前提?？?HBs水平在接種第3針乙肝疫苗后的2.5個(gè)月(70～80 d)達(dá)到峰值[23]，此時(shí)為測(cè)量抗-HBs水平的最佳時(shí)期，但本研究中所有研究對(duì)象均在1歲時(shí)至研究現(xiàn)場(chǎng)(5所協(xié)作醫(yī)院的兒童保健科)接受統(tǒng)一檢測(cè)，因此抗-HBs從高峰水平衰減的周期相同，且接種后的6個(gè)月體內(nèi)抗體水平趨于穩(wěn)定。此外，在質(zhì)量控制方面，所有研究對(duì)象均接種相同劑量、相同廠家生產(chǎn)的乙肝疫苗，在檢測(cè)抗-HBs水平時(shí)，實(shí)驗(yàn)室按照嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)操作。②在雙生子樣本分析提示了包括低出生體重在內(nèi)的4個(gè)與乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答有關(guān)的因素，在出生體重均為正常的無(wú)關(guān)個(gè)體樣本中未發(fā)現(xiàn)其他3個(gè)危險(xiǎn)因素的作用達(dá)到顯著性，結(jié)合兩個(gè)樣本的結(jié)果，推測(cè)低出生體重可能是影響乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的主要圍生期危險(xiǎn)因素。③包括父母健康狀況和嬰兒在內(nèi)的圍生期環(huán)境因素均在本研究中得以廣泛研究。

本研究的不足之處：①母親孕期垂直傳播是導(dǎo)致嬰幼兒HBV感染的一個(gè)重要因素。研究對(duì)象出生時(shí)未檢測(cè)HBsAg，導(dǎo)致本研究很難排除由隱匿性HBV感染導(dǎo)致的乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答者。然而，為避免研究中出現(xiàn)可能的隱匿性HBV感染，在分析數(shù)據(jù)之前排除了1周歲時(shí)HBsAg陽(yáng)性及母親有HBV感染史的研究對(duì)象。②研究中父親吸煙的相關(guān)信息有限，吸煙暴露的量化數(shù)據(jù)并未收集，因此研究對(duì)象父親吸煙與乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答的關(guān)系尚需深入研究。

4 結(jié)論

低出生體重可能是影響嬰兒乙肝疫苗免疫應(yīng)答的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。在本研究雙生子樣本中得出的與乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答有關(guān)的危險(xiǎn)因素，可通過(guò)更好的初級(jí)衛(wèi)生保健和預(yù)防策略得以控制。在充分了解遺傳因素對(duì)乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答作用機(jī)制前，需社會(huì)和家庭的共同努力來(lái)降低人群乙肝疫苗低/無(wú)免疫應(yīng)答率。

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The analysis of perinatal environmental factors associated with poor antibody response to infant hepatitis B vaccination based on the twin samples

CAOFang1,CAIWen-ping2,YANKai1,LIYan3,XURui-wei1,CHENShao-ke1,ZHAOQian1,WEIXin4,SHIXiao-xiang5,YANWei-li1,6

(1DepartmentofEpidemiologyandStatistics,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011；2Children′sHospitalofUrumqiCity,Urumqi830002；3MaternalandChildCareServiceCentreofUrumqiCity,Urumqi830000；4ThefirstTeachingHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054；5XinjiangGeneralHospitalofXinjiangMilitaryCommand,Urumqi830000；6Children′sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

YAN Wei-li, E-mail:yanwl@fudan.edu.cn

ObjectiveTo investigate the overall contribution of perinatal environmental effects on poor response to HBV vaccination in Chinese infants.MethodsCase-control study was used, one-year-old healthy twins and unrelated singletons were recruited from child care settings of 5 hospitals. Parental characteristics, neonates′ condition at birth, postnatal infant feeding history, and growth during the 1st year of life were investigated by interview and medical record review. HBV related markers were examined for infants at one year of age. The role of environmental factors on poor vaccination response (anti-HBs<100 mIU·mL-1) was analyzed using XTGEE programs for twins and logistic and tobit regression programs in singletons.ResultsOverall, 71(19.2%)of 370 twins and 35 (11.7%) of 300 singletons had poor responses to HBV vaccine. In twins, paternal smoking and low birth weight were associated with an increased risk of poor response to HBV vaccination (OR=4.50, 95%CI: 2.52-8.03 and OR= 2.55, 95%CI: 1.33-4.87, respectively). Higher Apgar score and gaining more body weight in the 1st year of life reduced this risk. No environmental factors were related to poor response to vaccination in the singleton samples.Conclusions After three HBV vaccinations, low birth weight, father smoking, Apgar scores and weight gain in 1st year were associated with poor antibody response to infant hepatitis B vaccination.

Hepatitis B vaccine; Poor response; Infant; Case-control study

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目：30960329

1 新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 烏魯木齊，830054；2 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市兒童醫(yī)院 烏魯木齊，830002；3 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市婦幼保健院 烏魯木齊，830000；4 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 烏魯木齊，830054； 5 蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院 烏魯木齊，830000；6 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究室 上海，201102

嚴(yán)衛(wèi)麗，E-mail:yanwl@fudan.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2013.01.008

2012-10-12

2012-12-21)

丁俊杰)