硫丹的生物學效應研究進展

徐丹 李帥 張敏 孫野青

（大連海事大學環(huán)境系統(tǒng)生物學研究所，大連 116026）

硫丹是一種有機氯農藥，屬于持久性有機污染物，具有持久性、高毒性、生物富集性等特點，直接威脅著生態(tài)環(huán)境的安全和人類健康。目前世界上已經(jīng)有60多個國家禁止使用硫丹，包括美國、新西蘭、澳大利亞、歐盟及一些亞洲和西非國家，2011年4月29日硫丹被列入斯德哥爾摩公約禁用物質列表。

值得注意的是，硫丹因具有殺蟲譜廣、殺蟲效果好的特點，在我國、印度和巴西等國依然在生產(chǎn)和使用中［1］，主要作為殺蟲劑用于棉花、茶葉、果樹和煙草等的害蟲防治。目前，在中國登記使用的硫丹產(chǎn)品有47種，登記生產(chǎn)硫丹的企業(yè)有45家，年生產(chǎn)量約10 000 t左右，是僅次于印度的第二大生產(chǎn)國。隨著農藥殘留問題日益受到國內外學者的廣泛關注，硫丹不能在自然環(huán)境中分解，具有持久性和高殘留性。并且，在土壤、水源、食物鏈及人類組織，甚至肝臟中長期積累，具有潛在的致癌致突變和內分泌干擾素作用，對環(huán)境和海水、淡水生物及人類會產(chǎn)生持久性危害，因此對硫丹生物學效應的研究不容忽視。

本文是在對硫丹的環(huán)境行為和生物毒性等內容總結的基礎上，將近年來硫丹對人體的危害及生物學效應，尤其是細胞毒性等方面的研究結果進行了進一步的整理、總結和深入的分析，以期幫助人們了解其被禁用的原因、潛在的危害，并為揭示包括硫丹在內的持久性有機污染物的生物學效應機制提供新的思路。

1 硫丹的結構和理化性質

硫丹（endosulfan）是一種有機化合物，分子式為C9H6Cl6O3S，化學名為1，2，3，4，7，7-六氯雙環(huán)2.2.1庚-2-烯-5，6-雙羥甲基亞硫酸酯，相對分子質量406.93，化學結構式如圖1所示。硫丹原藥在常溫常壓下為固體，純品是白色晶體，粗制品為棕色無定形粉末，不溶于水，但可溶于丙酮、氯仿和乙醇等有機溶劑，細胞學試驗中常用二甲基亞砜（DMSO）溶解硫丹。

圖1 硫丹的化學結構式

硫丹有α和β兩種異構體，按7∶3構成比組成，即70%的外異構體（α-硫丹或硫丹I）和30%的內異構體（β-硫丹或硫丹II）。硫丹通常是兩種異構體的混合物，在哺乳動物系統(tǒng)中，其代謝生成硫丹硫酸鹽，這種硫酸鹽是最為持久的代謝產(chǎn)物；也可代謝為硫丹二醇，進一步生成硫丹醚、硫丹羥醚和硫丹內酯（圖2），硫丹及其代謝產(chǎn)物可從糞便、尿液及膽汁中排出，也可通過乳汁排泄［2］。

2 硫丹的環(huán)境行為及特性

2.1 環(huán)境行為

環(huán)境中的硫丹處于不斷的運動中，生成降解或遷移轉化，并通過各種途徑進入人體。在全球大部分地區(qū)，硫丹作為殺蟲劑，經(jīng)噴灑方式覆蓋在土壤和植被表層，經(jīng)雨水沖刷又進入土壤，通過“土壤-植物-人體”或“土壤-水-人體”間接被人體吸收。由于硫丹的揮發(fā)作用，殘留在土壤表面和植物葉片上的硫丹進入到大氣，而進入水體的硫丹經(jīng)過水體的蒸騰作用也可以進入大氣，再經(jīng)過霧滴的沉降、降雨過程，硫丹從大氣再進入土壤和水體，使得硫丹在環(huán)境中（土壤、水體和大氣）處于不斷的循環(huán)運動中，硫丹與土壤顆粒結合呈現(xiàn)生物蓄積和生物放大作用，通過食物鏈而進入水生生物、動物及人體內。

硫丹可以經(jīng)過光氧化、水解或生物還原而降解，影響其在環(huán)境中的殘留行為。經(jīng)過光氧化和/或酶系統(tǒng)作用后轉化生成硫丹硫酸鹽、硫丹二醇和硫丹內酯等代謝物。在水中介質的介導下硫丹可以發(fā)生水解作用，水解成毒性很低的硫丹二醇，這一現(xiàn)象對評價硫丹的環(huán)境行為非常重要。硫丹在土壤微生物作用下降解，生成硫丹硫酸鹽和硫丹二醇，這些代謝產(chǎn)物易于遷移轉化到其他環(huán)境介質中。因此，硫丹在通過大氣、水和土壤生成降解，經(jīng)過遷移轉化后流入到周圍的生活環(huán)境中，而從皮膚、呼吸道和消化道等途徑進入人體（圖3）。此外，硫丹由母體可進入子代生物體內，有研究發(fā)現(xiàn)硫丹具有較強的親脂性，在硫丹暴露地區(qū)的孕婦和嬰兒的脂肪組織、臍帶血和母乳中均可檢測到硫丹，并且在胎盤組織液中可檢測到硫丹的代謝物硫丹硫酸鹽和硫丹二醇［3］。

2.2 環(huán)境污染特性

作為持久性有機污染物，硫丹具有環(huán)境持久性、生物富集性和高生物毒性的特性，這也是持久性有機污染物共有的污染特點。硫丹的α和β兩種異構體在環(huán)境中滯留的時間有所不同，分別為800 d和60 d，提示α-硫丹的持久性要遠遠長于β-硫丹。硫丹的代謝產(chǎn)物硫丹硫酸鹽的環(huán)境持久性更長，時間可以從9個月到6年不等［4］。硫丹的這種特點為其長距離遷移奠定了一系列的基礎。硫丹具有低水溶性，高脂溶性特征，易于在脂肪組織中蓄積，導致其從環(huán)境介質中轉移富集到生物體內，并通過食物鏈的放大作用達到中毒濃度，人類是食物鏈的最高營養(yǎng)級，所以很容易對人類健康造成危害［2］。硫丹屬于高毒性物質，具有急性、亞急性和慢性毒性。由于給藥途徑、溶劑、動物種屬和性別的不同，硫丹的急性毒性半數(shù)致死劑量（LD50）差異很大。對大鼠進行的急性毒性試驗表明硫丹經(jīng)口給藥LD50為18 mg/kg；經(jīng)皮染毒LD50為34 mg/kg；經(jīng)腹腔染毒LD50為8 mg/kg。對小鼠進行的急性經(jīng)口染毒LD50為7.36 mg/kg對家兔進行的急性經(jīng)皮染毒LD50為359 mg/kg［5，6］。世界衛(wèi)生組織規(guī)定，硫丹對人的日允許攝入量為0.006 mg/kg，急性參考劑量為0.02 mg/kg［7］。亞急性和慢性毒性的研究結果顯示了硫丹暴露可以影響體重，引起毒性反應，組織病理學上的變化和血液學指標的異常［8-10］。

圖3 降解的硫丹在環(huán)境中的行為和生物體內的來源

3 硫丹的生物毒性

近年來，多項研究表明硫丹對許多陸生和水生生物，鳥類及哺乳類動物均具有生物毒性，主要體現(xiàn)在對生物生長、代謝、免疫功能、神經(jīng)和生殖系統(tǒng)的影響，引起其組織病理學、生物化學和生理學的改變等。研究顯示，硫丹對魚類有較強的急性毒性，對淡水魚類和海水魚類96 h LC50的范圍分別是0.17-4.4 μg/L和0.09-3.45 μg/L［11］。硫丹暴露96 h內在濃度為1 μg/L時對藍鰓太陽魚乙酰膽堿酯酶活性的抑制率為3.6%-23%［12］。硫丹暴露可以導致兩棲類動物的生理缺陷、鳥類的生殖器官缺陷和哺乳動物精子減少等現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，硫丹1.0 mg/kg·d灌胃染毒大鼠，其子代睪丸和附睪的相對和絕對重量以及附睪尾的精子數(shù)都顯著下降［13］。硫丹3.0 mg/kg·d染毒孕鼠，其子代雄鼠出現(xiàn)每日精子生成量減少、細精管比例下降的生殖系統(tǒng)異常［14］。此外，硫丹暴露可以導致動物免疫能力下降，增加動物感染傳染病的機會；神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起生物體焦躁不安或痙攣癥狀；誘發(fā)雌雄大鼠出現(xiàn)惡性腫瘤，包括引起大鼠淋巴瘤、肝癌和肉瘤發(fā)生率增加等［15］，具有潛在的致癌性。

4 硫丹對人體的危害

當人體吸入、攝入或經(jīng)皮膚吸收硫丹后會中毒，主要危害是過度接觸導致的急性中毒，最主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可出現(xiàn)強直性痙攣性抽搐，伴有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，還可合并肝、腎等臟器損害，出現(xiàn)肝毒性作用、急性腎損傷和血小板減少等一系列癥狀。硫丹中毒嚴重者還可合并出現(xiàn)肺水腫、腦水腫、呼吸衰竭及心跳停止等而嚴重威脅人的生命。其中，呼吸衰竭是硫丹中毒最常見的直接的死因［16-18］。硫丹中毒除了損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)和運動中樞、腦、肝和腎等重要臟器外，對生殖系統(tǒng)也會產(chǎn)生極大的影響，具有生殖毒性和發(fā)育毒性。國內外一些學者對于硫丹的神經(jīng)毒性和生殖毒性的機制進行了較為初步的研究，但尚需要進一步深入的探討。

4.1 神經(jīng)毒性

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是急性硫丹中毒最主要的靶器官，輕度中毒可出現(xiàn)頭痛、頭暈、興奮、易激惹、震顫、感覺異常、定向障礙及精神混亂；重度中毒可出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，嚴重者有癲癇持續(xù)狀態(tài)和昏迷等癥狀。有研究認為，硫丹的神經(jīng)毒性作用是通過與γ-氨基丁酸（GABA）拮抗，阻斷了氯離子通道而發(fā)揮類似GABA拮抗物作用［2］。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質，GABA與其受體結合，導致氯離子通道開放，使氯離子通過神經(jīng)細胞膜流動，引起突觸后神經(jīng)元的超極化，抑制神經(jīng)元的放電，減少去極化興奮性遞質。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，硫丹還可影響5-羥色胺能系統(tǒng)及膽堿能系統(tǒng)，并使 Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性抑制，致使細胞內Ca2+蓄積，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于持續(xù)興奮狀態(tài)［2］。

4.2 生殖毒性

硫丹具有生殖毒性，主要表現(xiàn)為雄性生殖毒性。Saiyed等［19］調查了硫丹暴露環(huán)境下的少年和青春期男性的生殖發(fā)育情況，研究人群由117個年齡在10-19歲的男學生組成，該學校處在硫丹氣霧噴射20年之久的山麓之中，與90個無硫丹暴露歷史的人作對比，研究發(fā)現(xiàn)血清中硫丹水平在暴露組要遠遠高于對照組，性激素成熟率的評分與年齡成正相關，而與硫丹水平成負相關。這些結果表明，男性兒童處于硫丹暴露環(huán)境下可能推遲性成熟，并且阻礙性激素的合成。如果親代在懷孕期間暴露于硫丹，其后代男性表現(xiàn)出硫丹的毒性作用，出現(xiàn)骨骼畸形、發(fā)生率升高和出生體重及身高降低等現(xiàn)象，提示硫丹可能還具有發(fā)育毒性。

硫丹可以改變機體的內分泌功能，由此考慮其生殖毒性可能與內分泌干擾素的作用有關。在內分泌干擾素殺蟲劑的研究中發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)被認定為內分泌干擾素的化學藥品46%都是殺蟲劑，其中就包括硫丹［20］。硫丹能與雄性激素受體產(chǎn)生競爭，從而影響雄性激素的分泌；同時硫丹具有強烈的雌激素活性，可以刺激雌激素受體產(chǎn)生，而雌激素受體能夠調節(jié)細胞增殖，導致核心組蛋白的高效表達［21］。此外，動物試驗研究發(fā)現(xiàn)，硫丹對睪丸組織的脂質過氧化和DNA氧化損傷作用可能影響大鼠的生精過程，引起生精功能障礙［22］，提示氧化應激損傷可能參與了硫丹生殖毒性的發(fā)生。

5 硫丹的細胞毒性研究

細胞是生物體結構和功能的基本單位，是生物體生命活動的根本。硫丹所引起的生物毒性考慮與硫丹對細胞的直接損傷和對細胞功能的影響密不可分。目前多項研究已經(jīng)顯示硫丹可引起多種細胞發(fā)生細胞毒性效應，表現(xiàn)為細胞生長受到抑制，形態(tài)學改變，DNA損傷和突變，細胞凋亡甚至死亡等。

5.1 DNA損傷和突變

硫丹、硫丹同分異構體及其代謝產(chǎn)物可誘導細胞DNA損傷和突變，具有遺傳毒性，且程度因細胞種類不同有所差異。對中國倉鼠卵巢CHO細胞的慧星試驗結果顯示，雖然硫丹所有代謝產(chǎn)物及同分異構體均可引起濃度依賴性DNA損傷，但硫丹同分異構體混合物產(chǎn)生的損傷最低，硫丹內酯對DNA的損傷最重。而在人淋巴細胞的研究中發(fā)現(xiàn)硫丹的同分異構體混合物對DNA損傷作用最大，硫丹α和β同分異構體產(chǎn)生的損傷最輕［23］。

值得注意的是硫丹的同分異構體的毒性不盡相同，具有細胞類型差異性。在CHO細胞和人淋巴細胞中α硫丹引起的DNA鏈斷裂程度均要稍重于β硫丹［23］。而在人肝癌細胞株HepG2細胞中α硫丹和β硫丹均可誘導姐妹染色單體交換及DNA鏈斷裂，β硫丹的毒性比α硫丹的毒性強［24］。此外，硫丹及其具有潛在誘突變作用的代謝產(chǎn)物可能影響DNA損傷的程度及硫丹引起的突變作用。

在動物細胞的研究中，硫丹可誘導大鼠的肝細胞產(chǎn)生細胞色素，這些誘導作用可能促進硫丹代謝為活化代謝產(chǎn)物并引起DNA損傷［25，26］。有證據(jù)表明接觸硫丹可誘導氧化性損傷，可改變大鼠肝細胞的酶類抗氧化物質（超氧化物歧化酶、谷氨酰胺轉移酶）和非酶類抗氧化物質（還原型谷胱甘肽）的抗氧化性［27，28］。這些發(fā)現(xiàn)有助于解釋硫丹的遺傳毒性。

5.2 細胞凋亡

硫丹暴露可以引起多種細胞發(fā)生細胞凋亡和壞死性細胞死亡。早在2000年，Kannan［29］提出了硫丹誘導人T-細胞白血病細胞系Jurkat發(fā)生細胞凋亡的證據(jù)，采用DAPI染色觀察凋亡細胞，利用經(jīng)典的Annexin-V 方法測定細胞凋亡百分比，檢測了DNA片段并觀察了線粒體的變化，其結果支持線粒體功能障礙在硫丹誘導的細胞凋亡過程中扮演了重要角色。同時，硫丹既能在很低的濃度下激活信號轉導通路又能產(chǎn)生活性氧（ROS），而激活信號轉導通路，也能干擾細胞功能，由此推斷硫丹誘導凋亡可能與形成過多的ROS和氧化應激有關。

硫丹暴露還可以引起人神經(jīng)細胞SH-SY5Y發(fā)生細胞凋亡和壞死性細胞死亡，其細胞毒性與凋亡發(fā)生密不可分，而硫丹的神經(jīng)毒性可能正是由于增強了細胞凋亡而引起的［30］。硫丹可導致外周血單核細胞發(fā)生細胞凋亡，引起N-乙酰半胱氨酸（NAC）升高，降低了細胞內還原型谷胱甘肽（GSH）水平，提示了氧化應激在硫丹所致的細胞凋亡中的作用［31］。最新的研究發(fā)現(xiàn)硫丹暴露可以引起懷孕大鼠和其子代出現(xiàn)細胞凋亡，提示其毒性可以通過胎盤屏障，細胞凋亡參與硫丹所致的病理發(fā)生過程［32］。

5.3 細胞增殖抑制

硫丹暴露可以引起多種細胞生長抑制，而且不同的細胞對硫丹的毒性敏感性不同。與肺細胞系A549相比，人神經(jīng)細胞SH-SY5Y對硫丹更為敏感，在硫丹較低濃度（IC50為20 μmol/L）下細胞的生長就受到了抑制，體現(xiàn)了硫丹的神經(jīng)毒性對腦組織的特異性。硫丹暴露減少人神經(jīng)細胞和肺細胞株熱休克蛋白（HSP27、72/73、90）表達量，增加肺細胞A549葡萄糖調解蛋白（GRP78）表達量，考慮可能與硫丹引起細胞致死率增加有關［33］。在硫丹對人皮膚細胞HaCaT的影響研究中，通過測定BrdU結果發(fā)現(xiàn)硫丹具有阻礙細胞分裂作用，引起細胞增殖抑制；而通過測定細胞凋亡相關蛋白caspase3/7活性發(fā)現(xiàn)硫丹對HaCaT細胞有抗凋亡作用，提示硫丹的細胞增殖抑制作用不是由于凋亡引起的［34］。最近，在對脾臟細胞進行硫丹細胞毒性的研究中發(fā)現(xiàn)，硫丹雖然可以引起細胞凋亡，但是部分未進入細胞凋亡的細胞出現(xiàn)細胞衰老現(xiàn)象，顯示了硫丹還具有誘導細胞衰老的作用［35］，但其機制還有待進一步研究。

表1 硫丹在多種細胞中的細胞毒性效應分析

此外，最新研究發(fā)現(xiàn)，硫丹能夠影響人肝細胞的黏附能力，引起細胞骨架重構和上皮-間質細胞轉化，對肝臟具有潛在的致癌性［36］?；谀壳皩τ诹虻ぜ毎拘缘姆治龊脱芯刻崾玖肆虻に碌纳窠?jīng)毒性、致癌致突變性很可能都是在硫丹引起細胞毒性的基礎上發(fā)生的，涉及細胞分裂、細胞凋亡、細胞衰老及腫瘤發(fā)生等細胞生物學過程。

5.4 影響代謝功能

目前研究證明，硫丹對人和動物能夠引起多種生物毒性，中毒機制各不相同，但都與不同功能的酶類的活性變化有關，與氧化應激反應密不可分。硫丹能促進斑馬魚肝、腦組織中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低乙酰膽堿脂酶（AChE）活性［37］；抑制紅鱒魚離體腎上腺細胞分泌氫化可的松，降低谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）活性［38］；影響大鼠睪丸組織內多種酶活性，降低促性腺激素和睪酮的水平，并增加乳酸脫氫酶（LDH）活性而降低琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性［39］，這些生物體內酶活性的誘導或抑制，使細胞膜受破壞，蛋白質合成受阻，最終影響生物體的代謝功能。

6 關于硫丹的未來研究方向

雖然硫丹已經(jīng)被列入禁用物質列表，但是由于硫丹在環(huán)境中可以長期存在，硫丹的環(huán)境行為和特性決定了硫丹及其代謝產(chǎn)物可能會威脅生態(tài)環(huán)境的安全，對人和其他生物體產(chǎn)生慢性毒性，應該引起足夠的重視。

目前，關于硫丹的生物學效應方面的研究，建議進行并加強如下幾個方面的探索：（1）加強對硫丹慢性毒性的基礎性研究，設法控制在環(huán)境中已經(jīng)存在的硫丹的影響問題；（2）深入地探討硫丹的生物毒性的分子機制，從蛋白編碼基因水平和表觀遺傳學后效應兩方面掌握硫丹的中毒機制；（3）揭開硫丹對人體的潛在性危害，是否具有致癌性，作用機制和涉及的信號通路如何。這些將是未來工作的研究方向。

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