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    金黃凝膠劑制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究*

    2013-12-23 04:12:30李維超
    天津藥學(xué) 2013年2期
    關(guān)鍵詞:卡波姆液相色譜儀黃柏

    陳 娜,李維超,徐 巖,曹 波,林 宏

    (天津市兒童醫(yī)院天津 300074)

    “金黃膏”作為天津市兒童醫(yī)院院內(nèi)制劑,處方來源于如意金黃散,由天花粉、姜黃、黃柏、大黃等中藥組成,組方嚴(yán)謹(jǐn),論證合理。本院應(yīng)用該制劑多年,療效顯著?!敖瘘S膏”是將藥物研成粉末與凡士林混勻制備,但藥物顆粒較大,有效成分溶出有限,而且原藥物未經(jīng)純化處理,不適用于體表感染膿性及漿液滲出多者,很大程度上限制了其使用范圍。本實(shí)驗(yàn)將基質(zhì)與藥液混合制成凝膠劑,其中采用水溶性基質(zhì)卡波姆934,促透劑2%月桂氮酮,pH 調(diào)節(jié)劑三乙醇胺,防腐劑0. 2%山梨酸鉀。并對(duì)該制劑進(jìn)行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器 美國戴安高效液相色譜儀(P 680 A 泵、ASI-100TM自動(dòng)進(jìn)樣器、UVD170S 四通道紫外檢測(cè)器、Chromeleon 色譜工作站);超聲波提取器AS3120(奧特塞恩思儀器有限公司);分析天平(Shimadzu Libror AEI 40 SM);電子恒溫水浴鍋。

    1.2 試藥 姜黃素對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所,批號(hào)110823 -200603);大黃酸對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所,批號(hào)0773 -9809);鹽酸黃柏堿對(duì)照品(四川維克奇生物科技公司,批號(hào)20100410);中藥飲片均來自本院藥劑科,經(jīng)鑒定符合《中華人民共和國藥典》2010 年版各藥味項(xiàng)下規(guī)定;甲醇、乙腈為色譜純(天津市康科德科技有限公司),其余試劑均為分析純,水為純化水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 制備工藝研究

    2.1.1 處方 處方來源于2010 年《中國藥典》一部如意金黃散[1],由天花粉、姜黃、黃柏、大黃、白芷、陳皮、厚樸、甘草、天南星、蒼術(shù)等飲片組成,基質(zhì)為4%卡波姆934,促透劑為2%月桂氮酮,防腐劑為0.2%山梨酸鉀,pH 調(diào)節(jié)劑三乙醇胺。

    2.1.2 藥物有效成分提取 用滲漉提取法[2]提取金黃膏經(jīng)驗(yàn)方中天花粉、片姜黃、黃柏、大黃、白芷、陳皮、厚樸、甘草、天南星、蒼術(shù)等飲片的有效成分,收集滲漉液,用減壓濃縮的方法進(jìn)行濃縮,真空干燥。

    2.1.3 凝膠基質(zhì)的選擇 水性凝膠劑因其具有美觀、舒適、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn),是近年發(fā)展較快的劑型。本實(shí)驗(yàn)選擇水溶性凝膠基質(zhì)卡波姆基質(zhì)(934、940、941)、纖維素類基質(zhì)(甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素)、殼聚糖基質(zhì)與藥液進(jìn)行膠化實(shí)驗(yàn),以凝膠劑的均勻性為指標(biāo)進(jìn)行考查,結(jié)果是卡波姆934 效果比較好。

    2.1.4 金黃凝膠劑制備工藝 取4%卡波姆934 加2%月桂氮酮、甘油、丙二醇研磨均勻,加適量純化水靜置過夜使之充分溶脹,得凝膠基質(zhì)Ⅰ;取一定量的提取液加入適量純化水潤濕攪拌,加入適量三乙醇胺調(diào)pH為6.0 ~7.0,攪拌均勻,即得Ⅱ;將Ⅱ加入Ⅰ,攪拌均勻,加入0.2%山梨酸鉀,加純化水至全量,即得金黃凝膠。

    2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

    2.2.1 性狀 本品為凝膠劑。內(nèi)容物為光滑、均勻、半透明的棕褐色凝膠。

    2.2.2 鑒別

    2.2.2.1 大黃的鑒別 取本品5 g,加水30 ml,再加鹽酸1 ml,加熱回流30 min,趁熱濾過,濾液冷卻,乙醚萃取2 次,每次20 ml,合并乙醚液,蒸干,殘?jiān)尤燃淄? ml 使溶解,作為供試品溶液;另取大黃對(duì)照藥材0.1 g,加甲醇20 ml,浸泡1 h,濾過,取濾液5 ml,蒸干,殘?jiān)铀?0 ml 使溶解,再加鹽酸1 ml,加熱回流30 min,趁熱濾過,濾液冷卻,乙醚萃取2 次,每次20 ml,合并乙醚液,蒸干,殘?jiān)尤燃淄? ml 使溶解,作為對(duì)照藥材溶液;再取大黃酸對(duì)照品,加甲醇制成每1 ml 含大黃酸1 mg 的溶液,作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2010 年版一部附錄VIB)試驗(yàn),吸取上述3 種溶液各5 μl,分別點(diǎn)于同一硅膠G 薄層板上,以石油醚(30 ~60 ℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶ 1)的上層溶液為展開劑,展開,取出,晾干,置紫外光燈(365 nm)下檢視,供試品色譜中,在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上顯相同的5 個(gè)橙黃色熒光主斑點(diǎn),在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同的橙黃色熒光斑點(diǎn),置氨蒸氣熏后,斑點(diǎn)變?yōu)榧t色。見圖1 和圖2。

    2.2.2.2 黃柏的鑒別 取本品5 g,加1%醋酸甲醇溶液30 ml,于60 ℃超聲處理20 min,離心,分取上清液蒸干,殘?jiān)蛹状? ml 使溶解,作為供試品溶液;另取黃柏對(duì)照藥材0.1 g,加1%醋酸甲醇溶液20 ml,于60℃超聲處理20 min,濾過,濾液濃縮至2 ml,作為對(duì)照藥材溶液;再取鹽酸黃柏堿對(duì)照品,加甲醇制成每1 ml含鹽酸黃柏堿0.5 mg 的溶液,作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2010 年版一部附錄VIB)試驗(yàn),吸取上述3 種溶液各5 μl,分別點(diǎn)于同一硅膠G 薄層板上,以三氯甲烷-甲醇-水(15∶ 5∶ 1)的下層溶液為展開劑,置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi),展開,取出,晾干,噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中,在與對(duì)照藥材和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上,顯相同顏色的斑點(diǎn)。見圖3。

    2.2.3 檢查

    2.2.3.1 pH 值 取本品4 g,加水20 ml,攪拌使溶解成均勻溶液,照《中國藥典》pH 值測(cè)定法依法測(cè)定,應(yīng)在6.5 ~7 范圍內(nèi)。

    2.2.3.2 微生物限度檢查 按《中國藥典》生物限度檢查法檢驗(yàn),細(xì)菌總數(shù) <100 個(gè)/ ml;霉菌總數(shù) <100個(gè)/ ml;不得檢出金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌。

    2.2.4 含量測(cè)定

    2.2.4.1 色譜條件 Diamonsil C18色譜柱(200 mm ×4.6 mm,5 μm),流動(dòng)相為乙腈- 2% 冰醋酸溶液(45∶ 55),體積流量:1.0 ml/min,檢測(cè)波長:430 nm, 柱溫:35 ℃,進(jìn)樣量10 μl。

    圖1 大黃紫外薄層色譜圖

    圖2 大黃可見薄層色譜圖

    圖3 黃柏薄層色譜圖

    2.2.4.2 溶液制備

    ①對(duì)照品溶液制備 精密稱取姜黃素對(duì)照品適量,加甲醇制成每1 ml 含姜黃素10 μg 的溶液,即得。

    ②供試品溶液制備 稱取本品內(nèi)容物2 g,精密稱定,置具塞離心管中,加甲醇25 ml,超聲處理30 min,放冷,離心,分取上清液,精密量取上清液2 ml 于10 ml 量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,用0.45 μm 微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液,即得。

    ③陰性對(duì)照溶液制備 稱取缺姜黃處方藥材,按本品制備工藝同法制備陰性對(duì)照樣品,稱取2 g,精密稱定,并按供試品溶液制備方法制成陰性對(duì)照溶液。

    2.2.4.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 精密吸取對(duì)照品溶液、供試品溶液及陰性對(duì)照溶液各10 μl,注入液相色譜儀,測(cè)定,圖譜見圖4。理論塔板數(shù)按姜黃素峰計(jì)算應(yīng)不低于4000。結(jié)果供試品溶液與對(duì)照品色譜在相同位置上有相同的峰,且能與相鄰的峰大道基線分離,陰性無干擾,確定選擇該色譜條件。

    2.2.4.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 精密吸取對(duì)照品溶液2、5、8、10、15 和20 μl,注入液相色譜儀,測(cè)定峰面積。以峰面積(Y)為縱坐標(biāo),進(jìn)樣量(C)為橫坐標(biāo),得回歸方程為:Y=8294.9C - 0.5911(r =0.9999)。結(jié)果表明姜黃素在0.019 84 ~0.1984 μg 范圍內(nèi),與峰面積具有良好的線性關(guān)系。

    2.2.4.5 精密度試驗(yàn) 精密吸取對(duì)照品溶液,注入液相色譜儀,連續(xù)測(cè)定6 次,連續(xù)進(jìn)樣3 d。結(jié)果色譜峰面積的日內(nèi)、日間精密度RSD 均<2.0%,表明該方法的精密度良好。

    圖4 姜黃素對(duì)照品(A)供試品溶液(B)陰性對(duì)照溶液(C)HPLC 圖

    2.2. 4. 6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一供試品溶液(批號(hào)1101),室溫放置,分別于0、2、4、6、8、10 和12 h 注入液相色譜儀測(cè)定。結(jié)果色譜峰面積的RSD 為0.34%,表明供試品溶液室溫放置12 h 內(nèi)穩(wěn)定。

    2.2.4.7 重現(xiàn)性試驗(yàn) 取同一批號(hào)(批號(hào)1101)供試品內(nèi)容物適量,精密稱定6 份,照供試品溶液同法操作制備樣品,注入液相色譜儀,測(cè)定峰面積。結(jié)果平均含量為0.439 mg/g,RSD 為0.58%,說明該方法的重現(xiàn)性良好。

    2.2.4.8 回收率試驗(yàn) 取同一批號(hào)(批號(hào)1101)已知含量的本品內(nèi)容物適量約1 g,精密稱取9 份,置具塞離心管中,各取3 份分別精密加入姜黃素對(duì)照品溶液(0.0714 mg/ml)各5、6 和7.5 ml,照供試品溶液同法操作制備樣品,注入液相色譜儀,測(cè)定峰面積,計(jì)算姜黃素回收率,結(jié)果平均回收率為100. 05%,RSD 為1.24%。結(jié)果見表1。

    表1 姜黃素回收率測(cè)定結(jié)果

    2.2.4.9 樣品測(cè)定 取三批樣品(批號(hào)1101、1102、1103),按“2.2.4.2”項(xiàng)下供試品溶液制備方法制備,按“2.2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行分析測(cè)定。結(jié)果三批樣品含量合格。見表2。

    表2 三批樣品中姜黃素的含量(n=3)

    2.2.5 皮膚刺激性試驗(yàn) 取2.5 ~3.0 kg 白色成年健康家兔6 只,♀♂各半,試驗(yàn)開始前24 h,緊貼皮膚細(xì)心剪去脊柱兩側(cè)的被毛,去毛面積各約3 cm ×3 cm,取0.5 ml 樣品直接涂布于一側(cè)已去毛的皮膚上,然后用二層紗布(2.5 cm ×2.5 cm)和一層玻璃紙覆蓋,再用無刺激性膠布和繃帶加以固定,另一側(cè)涂布賦形劑做對(duì)照,貼敷5 h。貼敷結(jié)束后,除去受試物并用溫水清潔給藥部位。在去除藥物后0.5、1、24、48 和72 h 觀察家兔皮膚反應(yīng),對(duì)皮膚紅斑和水腫進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果樣品未出現(xiàn)紅斑、發(fā)疹、水腫等現(xiàn)象,家兔無異常表現(xiàn)。

    3 討論

    凝膠劑是目前應(yīng)用比較廣泛的劑型之一。在皮膚溫度的作用下,凝膠能轉(zhuǎn)變?yōu)榱鲃?dòng)性好的液體,不僅提高生物利用度,而且具有一定的吸附力,能使藥物在患處發(fā)揮較長時(shí)間,不會(huì)污染衣物,運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用更為方便,患者依從性更高。以卡波姆為基質(zhì)的凝膠劑具有釋藥快、易涂展、對(duì)皮膚和黏膜無刺激性、附著力強(qiáng)、滯留時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn),且其具有良好的水溶性基質(zhì)特性,易洗脫,不污染衣物,是制備凝膠劑的理想輔料,在藥劑學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的用途[3]。經(jīng)皮促透劑月桂氮酮與皮膚耦合效果極佳,大大縮短了藥物經(jīng)皮吸收的時(shí)間,并且藥物釋放速度加快、吸收好[4]。三乙醇胺調(diào)節(jié)pH 值和黏度,卡波姆水溶液為酸性,經(jīng)三乙醇胺中和后,其pH 范圍在6 ~11 時(shí)黏度最大,有助于凝膠的涂布,且調(diào)節(jié)pH 在6 ~7 時(shí)適于金黃提取物的穩(wěn)定,并不對(duì)人體皮膚產(chǎn)生刺激作用。本研究確定的含量測(cè)定方法靈敏、準(zhǔn)確,且專屬性較強(qiáng),可有效控制本品生產(chǎn)、使用過程中產(chǎn)品的質(zhì)量,對(duì)于中藥復(fù)方新藥研究及質(zhì)量控制具有一定的意義。

    1 中國藥典[S].一部. 2010:720

    2 宿樹蘭,王永珍. 不同方法提取姜黃中姜黃素的工藝篩選[J]. 中成藥,2002,24(1):67

    3 李娜,買爾丹·馬合木提.新疆紫草提取物凝膠劑的制備及質(zhì)量考察[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(1):14

    4 張婭茹,王思農(nóng). 三黃凝膠劑的研制及質(zhì)量控制[J]. 西部中醫(yī)藥,2011,24(8):28

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