孟魯司特對(duì)哮喘患兒外周血Th1/Th2細(xì)胞功能平衡的調(diào)節(jié)作用

吳 濤

解放軍總醫(yī)院藥品保障中心門(mén)診藥房 100853

小兒支氣管哮喘的病理基礎(chǔ)是由多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)參與的氣道慢性炎癥，其發(fā)生、發(fā)展涉及多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)，其中半胱氨酰白三烯（Cys LTs）是重要的炎癥介質(zhì)之一[1]。選擇性Cys LTs受體拮抗劑可有效地治療小兒支氣管哮喘，孟魯司特是一種強(qiáng)效的選擇性Cys LTs受體拮抗劑。本文筆者對(duì)我院2008年5月～2012年1月收治入院的支氣管哮喘患兒100例采用孟魯司特治療，并對(duì)其臨床療效及其對(duì)外周血Th1/Th2細(xì)胞功能平衡的調(diào)節(jié)作用機(jī)制進(jìn)行分析。現(xiàn)將材料總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年5月～2012年1月收治入院的符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組制訂的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]的支氣管哮喘患兒200例，其中，男116例，女84例；年齡3～12歲，平均（7.3±1.1）歲；病程1～13年，平均（7.5±2.4）年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性者；②有嚴(yán)重臟器疾病合并心、肺、腎功能不全的患兒；③4周內(nèi)曾使用糖皮質(zhì)激素及其他免疫調(diào)節(jié)劑者；④患兒合并有其他感染性疾病。根據(jù)治療方法不同將200例患者分為兩組，每組各100例。兩組患兒的年齡、性別、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 年齡（歲）性別（男/女，例）病程（年）觀察組（n=100）對(duì)照組（n=100）t/χ2值P值7.4±1.3 7.1±1.1 1.026＞0.05 62/38 54/46 1.835＞0.05 6.9±2.0 7.4±2.5 2.024＞0.05

1.2 給藥方法

所有患兒排除肺結(jié)核、支氣管異物、先天性心臟病等疾病及呼吸衰竭、心力衰竭等并發(fā)癥，對(duì)照組給予常規(guī)吸氧、止咳化痰、平喘、抗炎、抗感染等治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予選擇性Cys LTs受體拮抗劑孟魯司特鈉（杭州默沙東制藥有限公司）咀嚼片，3～6歲4 mg，6～12歲5 mg，每晚頓服1次，每30天為1個(gè)療程，連續(xù)服用3個(gè)療程。

1.3 檢測(cè)方法

所有患者均于治療前、治療后3個(gè)月行細(xì)胞因子IL-4、IFN-γ含量檢測(cè)，患者于檢測(cè)當(dāng)天清晨空腹取肘靜脈血4 mL離心分離血清，置低溫冰箱待測(cè)。采用雙抗體夾心ABCELISA法檢測(cè)方法，操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。IL-4、IFN-γ試劑盒購(gòu)于美國(guó)BIOSOURCE公司。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察比較兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，有無(wú)哮喘急性發(fā)作、發(fā)作的次數(shù)及程度、住院次數(shù)等。觀察兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4值變化；兩組的總有效率；兩組咳嗽消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間及哮鳴音消失時(shí)間。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]

顯效：在治療期間和療程結(jié)束后，哮喘不再?gòu)?fù)發(fā)；有效：在治療期間和治療結(jié)束后，哮喘發(fā)作次數(shù)較治療前減少，程度減輕，療程縮短；無(wú)效：在治療期間和療程結(jié)束后，哮喘發(fā)作次數(shù)未減少，發(fā)作時(shí)期程度也不減輕?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后γ-干擾素、白細(xì)胞介素4及二者的比值變化情況比較

哮喘患兒經(jīng)選擇性Cys LTs受體拮抗劑治療后IFN-γ、IL-4水平及IFN-γ/IL-4比值均有明顯變化，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.05、4.16、3.26，均P＜0.05）；而對(duì)照組治療后IFN-γ、IL-4水平及IFN-γ/IL-4比值明顯升高（t=3.18、3.47、2.64，均P＜0.05）。兩組治療后IFN-γ、IL-4水平及IFN-γ/IL-4比值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.89、2.92、3.02，均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后γ-干擾素、白細(xì)胞介素4及二者的比值變化情況比較（±s）

表2 兩組治療前后γ-干擾素、白細(xì)胞介素4及二者的比值變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時(shí)間 例數(shù)IFN-γ（ng/L）IL-4（ng/L）IFN-γ/IL-4觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后100 100 100 100 70.23±8.09 76.66±7.33*#71.16±8.82 74.09±7.56*54.21±7.42 41.38±6.45*#53.46±6.59 46.77±7.44*1.44±0.35 1.86±0.46*#1.45±0.28 1.56±0.36*

2.2 兩組臨床療效比較

兩組治療6個(gè)月后行臨床療效分析，觀察組總有效率為93%，對(duì)照組總有效率為73%，兩組臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較（例）

2.3 兩組治療過(guò)程中臨床癥狀、體征緩解情況比較

兩組治療6個(gè)月后行臨床癥狀、體征緩解情況分析，觀察組咳嗽消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間等改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療過(guò)程中臨床癥狀、體征緩解情況比較（±s，d）

表4 兩組治療過(guò)程中臨床癥狀、體征緩解情況比較（±s，d）

組別 例數(shù) 咳嗽消失時(shí)間 喘息消失時(shí)間 哮鳴音消失時(shí)間觀察組對(duì)照組t值P值100 100 2.68±1.16 4.52±1.27 2.824＜0.05 5.15±1.22 6.73±1.64 2.607＜0.05 4.18±1.72 6.26±1.65 2.454＜0.05

2.4 不良反應(yīng)

觀察組患兒出現(xiàn)頭痛3例，對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉1例，惡心2例，均因癥狀較輕，未給予特殊處理，自行好轉(zhuǎn)。兩組患兒均未出現(xiàn)肝腎損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

T細(xì)胞亞群最初的分類是從功能推斷分類，可分為輔助性T細(xì)胞（TH）、遲發(fā)反應(yīng)性T細(xì)胞（TD）、殺傷性T細(xì)胞（CTL）、抑制性T細(xì)胞（Ts）。根據(jù)細(xì)胞因子分泌活性Th分為T(mén)h0/1/2/3，Th0為靜止初始T細(xì)胞，受不同細(xì)胞因子刺激可分化成Th1和Th2，Th1分泌IL-2、腫瘤壞死因子（TNF）、IFN-γ等介導(dǎo)細(xì)胞免疫，包括激活CD8+CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和介導(dǎo)Ⅳ型（遲發(fā)型）超敏反應(yīng)；Th2通過(guò)分泌IL-2/4/6/8等輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫，Th3和Tr通過(guò)分泌IL-10和TGF-β下調(diào)免疫，大致相當(dāng)于以前所說(shuō)的Ts[4]。

隨著對(duì)T細(xì)胞研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)Th內(nèi)部功能并不完全一致。從性能和效應(yīng)來(lái)看，Th1和Th2亞群內(nèi)部極可能不均一[5-6]。Th1/Th2某一亞群功能增強(qiáng)，某一亞群功能減弱，稱“克隆漂移”。根據(jù)“克隆漂移”學(xué)說(shuō)，用Th1/Th2反應(yīng)概念取代其細(xì)胞計(jì)數(shù)似更合理。顯然Th1/Th2反應(yīng)隨免疫形勢(shì)的要求發(fā)生漂移是必要的，但如果向錯(cuò)誤方向漂移（即Th1/Th2失衡）就可能造成感染遷延惡化或自身免疫變態(tài)反應(yīng)。相關(guān)研究表明[7-9]，哮喘的發(fā)生即由Th1/Th2失衡有關(guān)，Th2細(xì)胞數(shù)目增多，導(dǎo)致炎性細(xì)胞分子（IL-5、IL-10、巨噬細(xì)胞等）增多，引發(fā)微血管通透性增加，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)氣道黏膜，造成上皮嚴(yán)重?fù)p害，氣道內(nèi)分泌物增加，排出受阻，致氣道功能障礙，從而引發(fā)哮喘。

孟魯司特是一種強(qiáng)Cys LTs受體拮抗劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合半胱酸受體，而抑制白三烯的活性，從而抑制氣道炎癥過(guò)程，預(yù)防和減輕黏膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，舒張支氣管平滑肌，降低氣道高反應(yīng)性，對(duì)Th1/Th2平衡具有明顯的調(diào)節(jié)作用。本研究中哮喘患兒經(jīng)選擇性Cys LTs受體拮抗劑治療后IFN-γ、IL-4水平及IFN-γ/IL-4比值均有明顯變化，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而對(duì)照組治療后IFN-γ、IL-4水平及IFN-γ/IL-4比值均明顯升高（均P＜0.05）。兩組治療后IFN-γ、IL-4水平及IFN-γ/IL-4比值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），結(jié)果說(shuō)明通過(guò)選擇性Cys LTs受體拮抗劑來(lái)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，糾正Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞“克隆漂移”，使Th2向Th1逆轉(zhuǎn)，最終達(dá)到了治療哮喘的最佳效果?？傊?，孟魯司特是治療小兒支氣管哮喘的理想選擇。

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