阿托伐他汀聯(lián)合小檗堿對穩(wěn)定型心絞痛患者血脂水平的影響

萬槐斌，成錦，周婉明，唐良秋，張社兵

他汀類藥物在冠心病二級預(yù)防中占有重要地位[1,2]，但他汀類藥物大多價格昂貴且需要長期治療，有引起橫紋肌溶解、肝損害[2]的風(fēng)險，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)中草藥小檗堿（berberine，BBR）也具有調(diào)節(jié)血脂抗炎等作用，且不良反應(yīng)較小[3-6]。本研究采用BBR聯(lián)合阿托伐他汀評價其在治療穩(wěn)定性心絞痛（SAP）方面的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 納入2010年6月～2012年5月SAP患者200例，入組年齡（18～70）歲，近2月未使用過調(diào)脂類藥物，治療前均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個月內(nèi)診斷為不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）、急性心肌梗死（AMI）、行冠脈介入或冠脈旁路移植治療；②未控制的高血壓（≥160/100mmHg，1mmHg=0.133kPa）；③心功能不全；④肝腎功能異常；⑤合并糖尿病、嚴(yán)重心臟瓣膜病、重度貧血、感染性疾病和惡性腫瘤。其中男性123例，女性77例，隨機(jī)分為對照組（n=100）和觀察組（n=100）。對照組予阿司匹林100mg（qd）加阿托伐他汀鈣10mg（qd），觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用小檗堿300mg（tid）。兩組患者年齡、性別、血壓、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、空腹血糖、吸煙率和合并用藥情況均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 檢測方法 入組和治療1個月后抽血檢測血脂[膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、血肌酐（Scr）、肌酸激酶（CK）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件包處理，計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料和率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。

2 結(jié)果

兩組患者入組時TC、TG、LDL-C和HDL-C未見顯著差異。治療1個月后，兩組患者血脂水平均達(dá)標(biāo)，觀察組TC、TG、LDL-C、ALT下降更顯著，HDL-C水平較基線升高，但兩組比較無差異，不同檢測時間兩組Scr和CK無差異（表1）。

3 討論

早在20世紀(jì)80年代，就已有研究發(fā)現(xiàn)BBR可抑制心肌細(xì)胞延遲后除極，能夠預(yù)防心肌缺血導(dǎo)致的室性心律失常，改善冠脈血流，降低外周循環(huán)阻力[4]，同時還具有調(diào)脂抗炎作用[3,7,8]。

BBR與他汀類藥物聯(lián)合的理論基礎(chǔ)包括：①BBR與他汀類藥物作用靶點不同，二者降血脂具有協(xié)同效應(yīng)[7]。他汀類藥物調(diào)脂作用主要通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，減少膽固醇合成實現(xiàn)；而BBR作用于α2腎上腺素受體，通過調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素受體的表達(dá)[5]抑制脂質(zhì)生物合成[8]。②與他汀類藥物相似，BBR也具有多種效用，包括抗炎、調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化，以及調(diào)節(jié)血壓、調(diào)節(jié)胰島素抵抗、抗血小板、抗心律失常等，作用比他汀類藥物更加廣泛[4]。

臨床研究顯示，在血脂異常的患者中，BBR的應(yīng)用能夠?qū)G降低22%～35%、TC降低16%～29%、LDL-C降低20%～25%，且對HDL-C影響不大[3,10]。一項小樣本臨床研究比較了BBR單藥（500mg，tid）與他汀類藥物的調(diào)脂效果，發(fā)現(xiàn)治療8周后BBR降TC的效果優(yōu)于辛伐他汀[8]，降TG的效應(yīng)則優(yōu)于阿托伐他汀。鄧貝貝等[7]通過臨床試驗證實，治療8周后 BBR聯(lián)合辛伐他汀降脂效果優(yōu)于辛伐他汀單藥治療。此外還有動物研究表明，BBR具有肝臟保護(hù)作用，可以降低ALT的水平，并可治療早期肝纖維化，這是因為BBR能抑制肝星狀細(xì)胞的活化，阻斷肝纖維化的中心環(huán)節(jié)[11]。

本研究采用BBR聯(lián)合小劑量阿托伐他汀治療SAP患者，不僅能夠有效降低血脂，同時對肝腎無影響，提示BBR聯(lián)合他汀類藥物治療可能是降低他汀類藥物肝腎副作用的途徑之一。由于BBR價格低廉，因此本研究對合理降低冠心病的治療成本同樣具有意義。

但由于本研究樣本量較小，且周期較短，因此BBR在冠心病中的研究仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

表1 兩組生化指標(biāo)比較

[1] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會. 慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南[J]. 中華心血管病雜志,2007,35(3):195-206.

[2] 中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南[J]. 中華心血管病雜志. 2007,35(5):309-413.

[3] Kong WJ,Wei J,Abidi P,et al. Berberine is a novel cholesterollowering drug working through a unique mechanism distinct from statins[J]. Nature Medicine,2004,10(7):1344-51.

[4] Law CW,Yao XQ,Chen ZY,et al. Cardiovascular actions of berberine[J]. Cardiovas Drug Rev,2001,19(3):234-44.

[5] Hui KK,Yu JL,Chan WF, et al. Interaction of berberine with human platelet alpha2 adrenoceptors[J]. Life Sci,1991,49(4):315-24.

[6] 王啟章,郭毅,韓利民,等. 小檗堿通過ERK, JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對COX-2的抑制作用[J]. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2009,30(24):2935-9.

[7] 鄭貝貝,魏敬,蔣建東,等. 他汀類藥物聯(lián)合黃連素治療高脂血癥的療效評估[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2009,29(11):1493-7.

[8] 魏敬,蔣建東,吳錦丹,等.鹽酸小檗堿的調(diào)脂作用的研究[J].中華糖尿病雜志,2005,13(1):94-6.

[9] Chi CW,Chang YF,Chao TW,et al. Flowcytometric analysis of the effect of berberine on the expression of glucocorticoid receptors in human hepatoma HepG2 cells[J]. Life Sci,1994,54(26):2099-107.

[10] Cicero AF,Rovati LC,Setnikar I. Eulipidemic effects of berberine administered alone or in combination with other natural cholesterollowering agents[J]. Arzneimittelforschung,2007,57(1):26-30.

[11] Zhang BJ,Xu D,Guo Y,et al. Protection by and anti-oxidant mechanism of berberine against rat liver fibrosis induced by multiple hepatotoxic factors[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol,2008,35(3):303-9.