美托洛爾治療中國老年慢性心力衰竭患者的Meta分析

陳潔霞，唐海沁，李瑾

慢性心力衰竭（CHF）是臨床常見心血管疾病之一，以循環(huán)充血、左室收縮功能受損和進(jìn)行性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活為主要表現(xiàn)[1]。研究表明，心室重構(gòu)，交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)的長期慢性激活可促進(jìn)心室重構(gòu)，造成心功能惡化，并激活神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致心力衰竭[2,3]。近年來隨著我國人口逐步老齡化，老年心力衰竭的治療尤為棘手，美托洛爾屬于β受體阻滯劑，一方面能夠降低心率，增加左室功能；另一方面也能延緩心室重構(gòu)，改善心肌順應(yīng)性。本研究將對美托洛爾聯(lián)合治療我國老年心力衰竭的臨床療效及安全性進(jìn)行客觀評價。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 癥狀、體征符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能在NYHAⅡ～Ⅳ級，年齡＞60歲的慢性充血性心力衰竭患者。

1.1.2 干預(yù)措施 對照組給予洋地黃、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等常規(guī)方法治療心力衰竭；試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用美托洛爾，初始劑量6.25mg/次，每日2次，若能耐受，逐漸加量至（25～50）mg/d。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要包括臨床療效、心臟超聲心動圖改善情況、不良反應(yīng)。療效評定：心功能改善2級為顯效，心功能改善1級為有效，心功能無改善或惡化者為無效。

1.1.4 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），無論是否用盲法，語種限于中、英文。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非治療性的臨床研究、動物實(shí)驗(yàn)及非原始文獻(xiàn)；②試驗(yàn)組干預(yù)措施除美托洛爾外還給予了對照組未使用的其他治療方法；③文獻(xiàn)未設(shè)計(jì)對照或以自身對照；④患有短期可能死亡的疾??；⑤有β受體阻滯劑禁忌證者（如支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、胰島素依賴型糖尿病等）、不能耐受β受體阻滯劑治療者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫（CCRCT）、Pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）。篩選中、英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，檢索日期從1989年截至2012年7月。中文檢索詞:“美托洛爾”、“倍他樂克”、“β受體阻滯劑”、“心力衰竭”、“心功能不全”、“心功能衰竭”、“心力衰竭”“慢性”“老年”“高齡”、“隨機(jī)”、“對照”，英文檢索詞：“metoprolol”，“Betaloc”，“βreceptor blocker”，“heart failure，Chronic”，“senile people”，“elderly”，“old”，“random controlled trials”，“random”，“control”，“RCT”。

1.3 資料提取 由兩名評價員獨(dú)立評價和提取資料，應(yīng)用事先設(shè)計(jì)的表格從原始文獻(xiàn)中提取資料，如遇分歧，通過討論解決。資料提取包括：基線情況（平均年齡、有無已發(fā)心血管疾?。深A(yù)措施的特點(diǎn)（試驗(yàn)組以及對照組的給藥劑量、給藥頻率、療程等），療效評價指標(biāo)及研究結(jié)果等。

1.4 質(zhì)量評價 方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane4.12 RCT的5條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法（對患者及研究結(jié)果評價者實(shí)施盲法）；④失訪或退出的報(bào)道（包括失訪人數(shù)和原因），是否采用意向性分析；⑤基線的可比性。完全滿足以上5條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚可能性最小（A級）；部分滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，發(fā)生各種偏倚可能性為中度（B級）；完全不滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，發(fā)生各種偏倚可能性為高度（C級）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差（WMD）及其95%CI為效應(yīng)量。首先分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，然后采用χ2檢驗(yàn)分析其統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。P≥0.05時可認(rèn)為多個同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P＜0.05，I2≥50%時，采用描述性分析，若I2＜50%，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，如仍無法判斷異質(zhì)性的來源，但臨床及方法學(xué)質(zhì)量組間可認(rèn)為具有異質(zhì)性需要合并時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究的一般情況 初檢出468篇中文文獻(xiàn)及36篇英文文獻(xiàn)，經(jīng)過閱讀文章題目和摘要后篩選出312篇文獻(xiàn)。然后進(jìn)行全文閱讀，質(zhì)量評價后進(jìn)一步按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入9項(xiàng)研究[4-12]，760例患者，其中試驗(yàn)組385例，對照組375例。8項(xiàng)研究[4,5,7-12]均對干預(yù)前的年齡、性別、病情程度及分級等因素進(jìn)行了基線一致性分析；9項(xiàng)研究[4-12]均有“隨機(jī)”字樣，其中2項(xiàng)研究[5,8]使用單盲，所有研究均未提及是否采用分配隱藏，有3項(xiàng)研究[9-11]報(bào)道了停藥人數(shù)及其原因，但均未采用意向治療分析。4項(xiàng)研究[5,8,10,11]質(zhì)量為B級，其余為C級。一般情況如表1所示。

2.2 結(jié)局指標(biāo)

2.2.1 臨床療效 納入的9項(xiàng)研究[4-12]均報(bào)道了臨床療效，因其效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=13.17，P=0.11)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果示美托洛爾組臨床療效優(yōu)于對照組（RR=1.23，95%CI: 1.15～1.32，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）

2.2.2 心功能指標(biāo)改善情況

2.2.2.1 左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD） 納入的6項(xiàng)研究[4,5,8,9,11-12]報(bào)道了聯(lián)用美托洛爾治療后LVEDD變化，因其效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=23.79，P＜0.001，I2=79%），而其異質(zhì)性可能與研究質(zhì)量有關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果示美托洛爾組LVEDD低于對照組（WMD=-5.94，95%CI：-6.83～-5.05，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

2.2.2.2 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 納入的6項(xiàng)研究[4,5,8,9,11,12]報(bào)道了聯(lián)用美托洛爾后LVEF改善情況，因其效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=38.29，P＜0.001，I2=87%)，而其異質(zhì)性可能與研究質(zhì)量有關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示美托洛爾組L V E F 明顯高于對照組（WMD=5.81，95%CI：4.86～6.76，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

2.2.3 不良反應(yīng) 納入的9項(xiàng)研究[4-12]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)共42例（5.53%），其中發(fā)生胸悶、乏力、心動過緩為19例（2.5%），雙下肢水腫加重為2例（0.26%），出現(xiàn)二度房室傳導(dǎo)阻滯而退出為5例（0.66%），因其效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.91，P＞0.05)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果示美托洛爾組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組升高（RR=10.17，95%CI：3.92～26.37，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。

2.2.4 發(fā)表偏倚評估 以圖5中間豎線為中心，納入的研究分布較好，小樣本研究結(jié)果大致分布在總體效應(yīng)或大樣本研究周圍，呈倒漏斗形說明納入試驗(yàn)偏倚性較小，或潛在的偏倚對最終結(jié)論無實(shí)質(zhì)性影響，因此納入的文獻(xiàn)可進(jìn)行Meta分析。

3 討論

隨著對心力衰竭認(rèn)識的不斷改變，越來越多證據(jù)表明神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展及惡化中起主導(dǎo)作用。二者互為因果，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而加重心力衰竭，所以慢性心力衰竭治療的關(guān)鍵在于防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展[2,13]。美托洛爾作為一種選擇性β受體阻滯劑，一方面可逆轉(zhuǎn)或糾正慢性心力衰竭的神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活及心室重構(gòu)，降低外周血管和左室流出道的阻力，使心肌β1受體上調(diào)，恢復(fù)其對正性肌力藥物的敏感性；另一方面能夠減慢心率，使舒張期延長，增加舒張末期容量，改善心肌缺血和心肌順應(yīng)性，降低心肌張力，改善左室舒張功能[14]。由于β受體阻滯劑有一定的負(fù)性肌力作用，開始治療階段可能會出現(xiàn)一些負(fù)性反應(yīng)，因而新版慢性心力衰竭治療指南推薦應(yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。美托洛爾起始劑量為12.5mg/d，每（2～4）周劑量加倍，以用藥后的清晨靜息心率（55～60）次/分為達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量。用藥過程中需密切觀察血壓、液體潴留和心力衰竭情況，還要監(jiān)測有無心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯。

表1 納入研究的一般情況

圖1 美托洛爾組與對照組老年慢性心力衰竭心功能臨床療效比較

圖2 美托洛爾組與對照組老年慢性心力衰竭LVEDD比較

圖3 美托洛爾組與對照組老年慢性心力衰竭LVEF比較

圖4 美托洛爾組與對照組治療老年慢性心力衰竭不良反應(yīng)比較

圖5 美托洛爾組與對照組老年慢性心力衰竭臨床療效漏斗圖

本研究遵循Cochrane系統(tǒng)評價原則，采用Meta分析對美托洛爾聯(lián)合治療老年慢性心功能衰竭的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的療效性和安全性進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，美托洛爾組治療慢性心力衰竭的臨床療效及心功能指標(biāo)均較常規(guī)治療組有所改善，但美托洛爾組的藥物不良反應(yīng)率偏高，包括胸悶、乏力、心動過緩等，考慮不良反應(yīng)的產(chǎn)生與藥物劑量及個體差異有關(guān)，經(jīng)調(diào)整劑量或與基礎(chǔ)用藥避免同一時間服用多能緩解。

綜上所述，美托洛爾聯(lián)合治療老年慢性心功能衰竭的臨床療效及心功能指標(biāo)改善較常規(guī)心力衰竭治療顯著，因老年人個體敏感性和耐受性差異大，使用時應(yīng)小心謹(jǐn)慎，嚴(yán)密觀察藥物的不良反應(yīng)，從小劑量開始，加量要慢，注意心率、心功能及血壓的變化，及時調(diào)整用藥。由于本系統(tǒng)評價納入的臨床研究的RCT文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量均較小，且總體質(zhì)量等級較低，使結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度的限制。

因此，需要進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，特別是大樣本多中心長期的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

[1] 杜昕,馬長生. 心力衰竭診斷與治療的幾個問題[J]. 中華心血管病雜志,2003,31(7):539-41.

[2] Kramer JM,Curtis LH,Dupree CS,et al. Comparative effectiveness of beta-blockers in elderly patients with heart failure[J]. Arch Interm Med,2008,168(22):2422-8.

[3] 顧復(fù)生. β腎上腺能受體阻滯劑治療心力衰竭的評價[J]. 中華老年心腦血管病雜志,200l,3(3):l47-9.

[4] 王效增,鄒德莉,邱毓骦. 美托洛爾治療老年冠心病慢性心力衰竭52例療效觀察[J]. 解放軍保健醫(yī)學(xué)雜志,2005,7(4):208-10.

[5] 王朔,王芳. 倍他樂克治療老年慢性充血性心力衰竭的療效觀察[J]. 實(shí)用藥物與臨床,2OO9,12(1):65-6.

[6] 劉榮平. 倍他樂克治療老年慢性心力衰竭的臨床療效評價[J]. 中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志,2005,3(13):1287-8.

[7] 張?zhí)绽?沈榮巖. 酒石酸美托洛爾治療老年慢性心力衰竭療效觀察[J]. 中國病案,2010,11(l1):23-4.

[8] 芮磊,劉甲興,李儉春. 美托洛爾治療老年慢性心力衰竭的療效及安全性[J]. 解放軍保健醫(yī)學(xué)雜志,2007,9(1):32-3.

[9] 柳韶真,董淼偉. 美托洛爾治療老年慢性心力衰竭臨床研究[J]. 臨床軍醫(yī)雜志,2007,35(5):653-5.

[10] 陳穎. 美托洛爾對老年慢性心力衰竭的療效觀察[J]. 遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010 31(2):157-8.

[11] 余瑪麗. 美托洛爾治療老年糖尿病并發(fā)慢性心力衰竭療效觀察[J]. 臨床醫(yī)學(xué),2010,30(7):46-8.

[12] 包正峰. 倍他樂克治療老年慢性充血性心力衰竭的臨床觀察[J].中華醫(yī)學(xué)研究雜志,2008,8(3):237-8.

[13] Nagatomo Y,Yosh ikawa T,Kohno T,et al. A pilot study on the role of autoantibody targeting the beta-adrenergic receptor in the response to beta-blocker therapy for congestive heart failure[J].J Card Fail,2009,15(3):224-32.

[14] 戴閨柱,顧復(fù)生,戚文航,等. 慢性收縮性心力衰竭治療建議[J]. 中華心血管病雜志,2002,30(1):7-23.