國(guó)產(chǎn)雷帕霉素洗脫支架治療椎動(dòng)脈狹窄的短期療效及安全性

黃志志 梁 柯 李紹發(fā) 李登星 黃桂忠

廣西百色市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 百色 533000

血管內(nèi)支架置入術(shù)治療椎動(dòng)脈狹窄是較為簡(jiǎn)單而有效的方法，手術(shù)成功率高，并發(fā)癥少，但較高的支架內(nèi)再狹窄率成為制約其發(fā)展的瓶頸。目前選擇藥物洗脫支架或金屬裸支架尚無(wú)明確依據(jù)?？偨Y(jié)我院2010-01—2012-08采用國(guó)產(chǎn)雷帕霉素洗脫支架治療癥狀性椎動(dòng)脈狹窄或閉塞患者50例，取得滿意效果，積累了一些經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)將初步臨床應(yīng)用結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010-01—2012-08在我院住院治療的癥狀性椎動(dòng)脈狹窄或閉塞患者50例，男32例，女18例；年齡43～82歲，平均65.5歲。其中高血壓45例，糖尿病28例，高脂血癥43例，吸煙25例；狹窄程度：椎動(dòng)脈閉塞2例，重度狹窄（椎動(dòng)脈狹窄率≥70%）45例，中度狹窄（70%＞狹窄率≥50%）5例，經(jīng)優(yōu)化藥物治療無(wú)效。

1.2 手術(shù)方法 經(jīng)橈動(dòng)脈路徑行椎動(dòng)脈支架成形術(shù)15例，經(jīng)股動(dòng)脈路徑行椎動(dòng)脈支架成形術(shù)35例。所有病人均選用球擴(kuò)式的國(guó)產(chǎn)雷帕霉素洗脫支架，支架直徑2.5～4.5 mm，平均3.88mm；支架長(zhǎng)度10～33mm，平均13.7mm。其中樂(lè)普（同心）支架38枚，上海微創(chuàng)Filebird 12枚。

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖、胸片等檢查，排除腦血管支架置入術(shù)等禁忌證。術(shù)前口服阿司匹林片300mg／d，氯吡格雷片75mg／d，至少連用3 d。所有患者術(shù)前均經(jīng)全腦血管造影或頭頸部CTA、常規(guī)頭顱MRI檢查，并進(jìn)行充分的術(shù)前評(píng)估。所有經(jīng)橈動(dòng)脈穿刺患者必須尺動(dòng)脈代償功能正常（即Allen試驗(yàn)陽(yáng)性）及橈動(dòng)脈搏動(dòng)良好。支架置入指征：癥狀性椎動(dòng)脈狹窄的狹窄率≥70%，或椎動(dòng)脈癥狀性狹窄，70%＞狹窄率≥50%，經(jīng)優(yōu)化藥物治療無(wú)效者。

1.2.2 手術(shù)過(guò)程：全部病例均選擇5%利多卡因做局部麻醉，采用Seldinger方法行股動(dòng)脈或同側(cè)橈動(dòng)脈穿刺（左椎動(dòng)脈支架置入，選擇左側(cè)橈動(dòng)脈入路；右椎動(dòng)脈支架置入則選擇右椎動(dòng)脈入路）。穿刺成功后置入6F橈動(dòng)脈鞘，給予靜脈肝素700U／kg。將6F指引導(dǎo)管置入鎖骨下動(dòng)脈，行椎動(dòng)脈造影。做路徑圖，經(jīng)指引導(dǎo)管將0.014＇微導(dǎo)絲置入椎動(dòng)脈V2段遠(yuǎn)端。估計(jì)支架難以通過(guò)的重度狹窄病變，用小球囊預(yù)擴(kuò)。經(jīng)微導(dǎo)絲指引，將球擴(kuò)式支架置入狹窄部，椎動(dòng)脈起始段狹窄，力求支架近心端平鎖骨下動(dòng)脈內(nèi)壁，一般支架近端露出鎖骨下動(dòng)脈約1mm，反復(fù)確認(rèn)位置后釋放；必要時(shí)給予支架近心端后擴(kuò)“喇叭口”。重度狹窄則給予球囊預(yù)擴(kuò)。狹窄解除滿意后，退出球囊。觀察15min，行椎動(dòng)脈造影，觀察顱內(nèi)血管有無(wú)血管丟失。退出球囊、導(dǎo)管、導(dǎo)絲，手術(shù)完畢。經(jīng)橈動(dòng)脈路徑者手術(shù)結(jié)束后拔除動(dòng)脈鞘管，穿刺點(diǎn)用彈力繃帶加壓包扎或用橈動(dòng)脈壓迫止血器壓迫4～6h。術(shù)后患者可立即下床活動(dòng)，無(wú)須嚴(yán)格臥床休息。經(jīng)股動(dòng)脈路徑手術(shù)患者，術(shù)后2h拔除動(dòng)脈鞘管，穿刺點(diǎn)用砂袋加壓或用動(dòng)脈壓迫止血器壓迫6h。

1.3 術(shù)后處理 術(shù)后4h起用低分子肝素鈣5 000U／12h，皮下注射，連用3～5d。術(shù)后所有患者需用阿司匹林100mg及氯吡格雷75mg聯(lián)合抗血小板治療至少12個(gè)月，12個(gè)月后口服阿司匹林片100mg或氯吡格雷片75 mg，終身服用并定期隨訪。所有病例均嚴(yán)格按照缺血性卒中二級(jí)預(yù)防處理，控制危險(xiǎn)因素。所有病例均未使用腦保護(hù)裝置。

1.4 效果評(píng)價(jià) 手術(shù)成功率：將支架輸送到病變部位，完成支架釋放，無(wú)支架脫落、移位，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生視為支架置入成功。殘余狹窄率：術(shù)后即刻造影，殘余狹窄率＝（正常血管內(nèi)徑—支架內(nèi)徑）／正常血管內(nèi)徑；并發(fā)癥：栓塞、支架內(nèi)血栓形成、血管損傷、卒中或與支架置入相關(guān)的死亡等；術(shù)后1、3、6、9個(gè)月隨訪，復(fù)查椎動(dòng)脈彩超、CTA 或DSA。觀察術(shù)后癥狀有無(wú)改善。

2 結(jié)果

50例均順利完成手術(shù)，支架置入成功（圖1），手術(shù)成功率100%；術(shù)前血管平均狹窄程度（75.5±5.3）%，支架成形術(shù)后血管殘余狹窄程度0～20%，平均1.9%。43例椎動(dòng)脈狹窄完全解除，3例殘余狹窄10%，3例殘余狹窄15%，1例殘余狹窄20%。42例術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)，7例癥狀無(wú)明顯改變，1例術(shù)后出現(xiàn)頭暈，右側(cè)肢體輕微共濟(jì)失調(diào)，經(jīng)治療后癥狀消失，考慮術(shù)中發(fā)生后循環(huán)栓塞；圍手術(shù)期并發(fā)癥為2%（1／50）。所有病例均未見(jiàn)支架內(nèi)血栓、動(dòng)脈夾層等。術(shù)后隨訪3～9個(gè)月，平均5.5 個(gè)月。35 例復(fù)查椎動(dòng)脈彩超，9 例復(fù)查CTA，5例復(fù)查DSA。2例發(fā)生再狹窄，1例9個(gè)月復(fù)查DSA再狹窄約85%（圖2），1 例6 個(gè) 月 復(fù) 查CTA 發(fā) 現(xiàn) 再 狹 窄90%（圖3），再狹窄率4%（2／50），2例病人均無(wú)癥狀，其中1例接受球囊擴(kuò)張術(shù)（圖2）。1例病人術(shù)后2個(gè)月死于心衰。其余病例未見(jiàn)明顯狹窄。所有病例未發(fā)生后循環(huán)梗死等缺血性事件。

圖1 左側(cè)椎動(dòng)脈起始段狹窄（左），國(guó)產(chǎn)雷帕霉素洗脫支架植入術(shù)后，狹窄解除（右）

圖2 右側(cè)椎動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄（左），給予球囊擴(kuò)張（中），球囊擴(kuò)張后造影，狹窄改善（右）

圖3 CTA 復(fù)查發(fā)現(xiàn)椎動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄

3 討論

椎基底動(dòng)脈狹窄患者腦卒中發(fā)生率高，文獻(xiàn)報(bào)道在特定人群中椎動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率為20%～40%［1］。椎動(dòng)脈狹窄將導(dǎo)致椎基底動(dòng)脈缺血和腦卒中，且5a發(fā)生率為20%～60%［2］。目前椎動(dòng)脈狹窄治療主要是藥物治療，但效果并不確切，顱外椎動(dòng)脈狹窄經(jīng)藥物治療后仍有癥狀時(shí)可考慮血管內(nèi)治療和手術(shù)治療（Ⅱb類，C級(jí)證據(jù)）［3］。血管內(nèi)支架置入術(shù)治療椎動(dòng)脈狹窄是較為簡(jiǎn)單而有效的方法，但金屬裸支架置入后，仍然存在較高的再狹窄率。Albuquerque等［4］對(duì)33例椎動(dòng)脈起始段狹窄患者支架置人術(shù)后隨訪5a，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中、重度支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率達(dá)到43.3%。支架再狹窄主要機(jī)制是支架本身的致栓性、血管內(nèi)膜過(guò)度增生及炎癥反應(yīng)，而內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和炎性白細(xì)胞釋放的生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子最終促使血管平滑肌細(xì)胞增殖導(dǎo)致再狹窄。雷帕霉素是一種免疫抑制劑，可通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)FK 結(jié)合蛋白12（FK-binding protein 12，F(xiàn)KBP12）結(jié)合形成FKBP12／雷帕霉素復(fù)合體，后者作用于哺乳動(dòng)物的雷帕霉素作用靶點(diǎn)（themammalian target of rapamycin，mTOR），抑制絲氨酸／酪氨酸激酶p70S6k 的激活并引起p27Kip1 表達(dá)水平的上調(diào)［5］，通過(guò)抑制生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)通道而使細(xì)胞靜止于G1晚期。因此，雷帕霉素能有效抑制血管成形術(shù)后血管平滑肌細(xì)胞的增生。Sun 等［6］發(fā)現(xiàn)雷帕霉素引起的p27Kip1 表達(dá)上調(diào)，可有效抑制平滑肌細(xì)胞的遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成。另外，Suzuki等［7］發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能抑制MCP-1、IL-6的表達(dá)，減輕血管成形術(shù)后的炎癥反應(yīng)。所以，雷帕霉素涂層支架有效減輕了新生內(nèi)膜的增生，顯著抑制了再狹窄的發(fā)生。雷帕霉素藥物洗脫支架在冠狀動(dòng)脈中的應(yīng)用顯示支架內(nèi)再狹窄率從31.7%降至10%以下。借鑒冠狀動(dòng)脈支架的經(jīng)驗(yàn)，藥物涂層支架可能降低椎動(dòng)脈支架內(nèi)狹窄率。不同的隨訪時(shí)間，支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率在國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一：華楊等［8］隨訪135枚椎動(dòng)脈支架，隨訪時(shí)間為1～12個(gè)月，25枚支架發(fā)生再狹窄（4枚支架閉塞），3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的支架累積再狹窄發(fā)生率分別為7.9%、16.9%和25.0%。Klugherz等［9］研究顯示，使用雷帕霉素藥物支架的再狹窄率顯著低于裸支架（8.9%VS 36.3%，P＝0.05）。Ogilvy等［10］總結(jié)一組顱外段椎動(dòng)脈支架成形術(shù)的病例，隨訪中位數(shù)為21.3個(gè)月，結(jié)果支架內(nèi)再狹窄率為金屬裸支架9／24（38%），藥物洗脫支架2／12（17%）。宣武醫(yī)院一組接受支架成形術(shù)的206 例（219枚支架）顱外段椎動(dòng)脈狹窄病例，隨訪5a，DES組與BMS組再 狹 窄 率 分 別 為5／112（4.5%）和18／94（19.1%），P＝0.001），DES的再狹窄率明顯低于BMS［11］。本組病例術(shù)后即刻造影，血管成形術(shù)良好，再狹窄率較低（4%），效果滿意。然而，目前隨訪時(shí)間（平均5.5個(gè)月）較短，可能與我們選擇的支架長(zhǎng)度、大小等有關(guān)，因支架大小、長(zhǎng)度可能影響再狹窄的發(fā)生，過(guò)粗的支架會(huì)造成椎動(dòng)脈撕裂及內(nèi)膜夾層，使血管中膜強(qiáng)直，加速血管內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞的增生，而進(jìn)一步增加血管再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)［11］。椎動(dòng)脈起始段狹窄，我們力求支架近心端平鎖骨下動(dòng)脈內(nèi)壁，一般支架近端露出鎖骨下動(dòng)脈約1mm，支架近心端后擴(kuò)“喇叭口”，目的是為減少分叉部的血流剪切力及以后可能發(fā)生再狹窄需要再次介入治療提供方便。但藥物洗脫支架可能由于內(nèi)膜化延遲而增加遲發(fā)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，可能發(fā)生后循環(huán)栓塞等并發(fā)癥。本組病例均順利完成支架置入，椎動(dòng)脈狹窄解除滿意，殘余狹窄率低（1.9%），再狹窄率較低。隨訪中1例死于心衰，與椎動(dòng)脈支架成形術(shù)無(wú)關(guān)，未發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成，所有患者要求聯(lián)合抗血小板藥治療12個(gè)月，證明國(guó)產(chǎn)雷帕霉素洗脫支架在椎動(dòng)脈狹窄中應(yīng)用安全、有效。我院地處桂西山區(qū)，病人總體經(jīng)濟(jì)條件較差，目前市場(chǎng)上國(guó)產(chǎn)藥物洗脫支架的價(jià)格約為進(jìn)口藥物支架的60%，值得推廣。由于目前隨訪時(shí)間較短，國(guó)產(chǎn)雷帕霉素洗脫支架與金屬裸支架的再狹窄率及安全性對(duì)比仍需進(jìn)一步隨訪及觀察。

［1］Wityk RJ，Chang HM，Rosengart A，et al.Promximal extracranial vertebral antery disease in the New England nedical center posterior circulation registry［J］.Arch Neurol，1998，55：470-478.

［2］陳左權(quán)，張桂運(yùn).藥物洗脫支架在后循環(huán)動(dòng)脈狹窄治療中的應(yīng)用［J］.介入放射學(xué)雜志，2007，16：439-442.

［3］杜萬(wàn)良，欒璟煜，王春育，等.美國(guó)缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者卒中預(yù)防指南［J］.中國(guó)卒中雜志，2011，6（1）：53-86.

［4］Albuquerque FC，F(xiàn)iorella D，Han P，et al.A reappraisal of angioplasty and stenting for the treatment of vertebral origin stenosis［J］.Neurosurgery，2003，53：607-614.

［5］Nourse J，F(xiàn)irpo E，F(xiàn)lanagan WM，et al.Interleukin-2-mediatedelimination of the p27Kip1cyclindependent kinase inhibitorprevented by rapamycin［J］.Nature，1994，372：570-573.

［6］Sun J，Marx SO，Chen HJ，et al.Role for p27（Kip1）in vascularsmooth muscle cell migration［J］.Circulation，2001，103：2 967-2 972.

［7］Suzuki T，Kopia G，Hayashi S，et al.Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in a porcine coronary model［J］.Circulation，2001，104：1 188-1 193.

［8］華楊，楊潔.椎動(dòng)脈起始段支架置入術(shù)后再狹窄［J］.國(guó)際腦血管病雜志，2009，17（8）：577-581.

［9］Klugherz BD，Llanos G，Lieuallen W，et al.Twenty-eight-day efficacy and phamacokinetics of the sirolimus-eluted stent［J］.Coron Artery Dis，2002，13（3）：183-188.

［10］Ogilvy CS，Yang X，Natarajan SK，et al.Restenosis rates following vertebral artery origin stenting：does stent type make a difference［J］.J Invasive Cardiol，2010，22（3）：119-124.

［11］Song L，Li J，Gu Y，et al.Drug-eluting vs.bare metal stents for symptomatic vertebral artery stenosis［J］.J Endovasc Ther，2012，19（2）：231-238.

［12］喻明，聶本剛，帥杰，等，椎動(dòng)脈支架成形術(shù)治療椎動(dòng)脈狹窄患者的療效［J］.四川醫(yī)學(xué)，2008，29：1 492-1 493.