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    佛司可林類化合物對(duì)離體豚鼠氣管條舒張作用的研究

    2013-12-07 05:37:52汪亞勤曹水娟殷嘉珺黃建明翁鴻博
    關(guān)鍵詞:豚鼠離體平滑肌

    汪亞勤,曹水娟,殷嘉珺,黃建明,翁鴻博

    (復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院,上海 201203)

    毛喉鞘蕊花Coleμs forskohlii(Willd)Briq.系唇形科 Labiatae鞘蕊花屬Coleμs Loμr.植物,產(chǎn)于印度和我國(guó)云南省等地,主要用于治療感冒、咳喘等疾病。上世紀(jì)70年代,印度學(xué)者 Bhat等[1-2]從印度產(chǎn)毛喉鞘蕊花中分離到具有明顯降壓和強(qiáng)心作用的半日花烷型二萜,并由此引起人們對(duì)它的關(guān)注。國(guó)外研究主要集中于印度產(chǎn)品種中的有效成分佛司可林(forskolin),其具有強(qiáng)大的腺苷酸環(huán)化酶激活作用,在臨床上用于治療心血管疾病、青光眼、支氣管哮喘等[3-6]。國(guó)產(chǎn)品種中尚未分離得到佛司可林,但分離得到了與之結(jié)構(gòu)類似的異佛司可林,據(jù)報(bào)道具有平喘解痙,抑制血小板凝聚等作用[7-8],從國(guó)產(chǎn)品種中已經(jīng)分離得到與印度產(chǎn)品種中相同的二萜和一些新的二萜類化合物,但相關(guān)的藥理活性研究較少[9-11]。

    在前期工作中,我們采用大孔樹脂等提取純化技術(shù),獲得了毛喉鞘蕊花提取物,并進(jìn)行了化學(xué)成分研究[12]。本文主要研究從國(guó)產(chǎn)毛喉鞘蕊花提取物中分離得到的5種半日花烷型二萜類化合物即異佛司可林、佛司可林G、J、A、I以及國(guó)外產(chǎn)毛喉鞘蕊花中主要有效成分佛司可林對(duì)His、ACh誘導(dǎo)的豚鼠離體氣管平滑肌標(biāo)本收縮的影響,比較其舒張氣管平滑肌的作用,為國(guó)產(chǎn)毛喉鞘蕊花的進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    1.1.1 試驗(yàn)動(dòng)物 豚鼠,♀♂不限,體質(zhì)量250-350 g(上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供)。

    1.1.2 試劑 磷酸組胺(上海晶天生物科技有限公司);氯化乙酰膽堿(上海晶天生物科技有限公司);氨茶堿(上海信誼金朱藥業(yè)有限公司);佛司可林(純度大于98%,華誠(chéng)生物科技有限公司);異佛司可林、佛司可林G、佛司可林J、佛司可林A、佛司可林I從國(guó)產(chǎn)毛喉鞘蕊花中分離得到,經(jīng)MS、1HNMR、13C-NMR確定結(jié)構(gòu),采用HPLC-ELSD法測(cè)得其純度大于98%。其余試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

    1.1.3 儀器 Hu-1型肌肉張力換能器(淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司);MD3000型生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)(淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司);超級(jí)恒溫槽(上海衡平儀器儀表廠);離體器官恒溫肌槽(定制)。

    1.2 方法

    1.2.1 樣品溶液的配制 取異佛司可林、佛司可林、佛司可林G以PEG400溶解至所需濃度,備用。佛司可林A,佛司可林 I ,先以100 μl二氯甲烷溶解,佛司可林J先以100 μl丙酮溶解,再用PEG400配成所需濃度,置60℃水浴中2 h,使有機(jī)溶劑完全揮發(fā),備用。

    1.2.2 豚鼠離體氣管平滑肌實(shí)驗(yàn) 取豚鼠,♀♂不拘,頭擊處死。切開(kāi)頸部皮膚及肌肉,取出氣管置于通有95%O2+5%CO2混合氣的 K reb’s營(yíng)養(yǎng)液(NaCl 6.9 g、KCl 0.35 g、MgSO4·7H2O 0.29 g、KH2PO40.16 g、NaHCO32.1 g、CaCl20.28 g、Glucose 2 g、加蒸餾水至1 000 ml)中,去除氣管周圍結(jié)締組織后將氣管剪成寬約3~5 mm、長(zhǎng)約30 mm的螺旋條。置于含30 ml Kreb’s營(yíng)養(yǎng)液的離體器官恒溫肌槽(37℃)中,通95%O2+5%CO2混合氣,下端固定于離體器官恒溫肌槽底部,上端連接于張力換能器,調(diào)節(jié)負(fù)荷為2 g,用MD3000型生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)記錄張力的變化,每30 min換液1次,穩(wěn)定1 h[13]。

    1.2.3 對(duì)His誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)的影響 加入3.3 mmol·L-1組胺溶液,使其終濃度為 3 3 μmol·L-1,待組胺引起氣管條最大收縮時(shí),換液,洗氣管條5次,換液,待基線平穩(wěn)后,再次加入His溶液,記錄標(biāo)本張力值,待其達(dá)到收縮峰值后,采用累積劑量法加入樣品溶液或空白對(duì)照溶液,或一次性加入陽(yáng)性對(duì)照液 4 4 mmol·L-1氨茶堿,其終濃度為 4 4 μmol·L-1。觀察記錄藥物作用3 min時(shí)氣管條的張力值,計(jì)算解痙百分率[解痙百分率/%=(給藥前張力值-給藥后張力值)/給藥前張力值×100%]。

    1.2.4 對(duì)ACh誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)的影響 加入1.1 mmol·L-1氯化乙酰膽堿溶液,使其終濃度為11 μmol·L-1,待ACh引起氣管條最大收縮時(shí),換液,洗氣管條5次,換液,待基線平穩(wěn)后,再次加入ACh溶液,記錄標(biāo)本的張力值,待其達(dá)到收縮峰值后,采用累積劑量法加入樣品溶液或空白對(duì)照溶液,或一次性加入陽(yáng)性對(duì)照溶液44 mmol·L-1氨茶堿,其終濃度為44 μmol·L-1。觀察記錄藥物作用3 min時(shí)氣管條的張力值,計(jì)算解痙百分率。

    2 結(jié)果

    2.1 佛司可林和異佛司可林對(duì)離體豚鼠氣管條的影響

    2.1.1 對(duì)His誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)的影響 氣管條在Kreb’s營(yíng)養(yǎng)液中平衡后,加入His引起氣管條的收縮??瞻捉M給藥前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各給藥組均可明顯舒張His所致的的豚鼠氣管平滑肌的收縮,其中佛司可林在較低濃度(6.1、9.7 μmol·L-1)時(shí)舒張幅度不再增長(zhǎng),異佛司可林至更高濃度(9.7、24.4 μmol·L-1)時(shí)舒張幅度仍有增長(zhǎng)趨勢(shì),EC50值分別為(4.1 ±1.2)、(7.8 ±2.7)μmol·L-1,見(jiàn) Fig 1。

    Fig 1 Effects of forskolin,isoforskolin on the contraction of isolated guinea pig trachea induced by His(±s,n=6)

    2.1.2 對(duì)ACh誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)的影響 氣管條在Kreb's營(yíng)養(yǎng)液中平衡后,加入ACh引起氣管條的收縮??瞻捉M給藥前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各給藥組均可明顯舒張ACh所致的的豚鼠氣管平滑肌的收縮,佛司可林與異佛司可林的舒張幅度隨濃度增加而增大,且均在較高濃度(24.4 μmol·L-1)時(shí),舒張幅度隨濃度增加而僅有微小增大,最大舒張幅度佛司可林要大于異佛司可林,EC50值分別為(16.6±3.6)、(73.4 ±23.6)μmol·L-1,見(jiàn) Fig 2。

    2.2 佛司可林G、J、A、I對(duì)His誘導(dǎo)的離體豚鼠氣管條收縮反應(yīng)的影響 氣管條在Kreb's營(yíng)養(yǎng)液中平衡后,His引起了氣管條的收縮??瞻捉M給藥前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各給藥組均可明顯舒張His所致的的豚鼠氣管平滑肌的收縮,其中佛司可林G、J、A、I舒張幅度隨濃度增加而增大,最大舒張幅度從大到小依次為佛司可林 J、G、A、I,佛司可林 G、J、A、I的 EC50值分別為(18.8 ±4.5)、(7.1 ±6.2)、(24.3 ±12.1)、(64.7 ±9.5)μmol·L-1,見(jiàn) Fig 3。

    Fig 2 Effects of forskolin,isoforskolin on the contraction of isolated guinea pig trachea induced by ACh(±s,n=6)

    Fig 3 Effects of forskolinG,J,A,I on the contraction of isolated guinea pig trachea induced by His(±s,n=6)

    2.3 6 種佛司可林類化合物對(duì)His誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)影響的比較 繪制各化合物的量效關(guān)系曲線(Fig 4),可觀察到各給藥組均可明顯舒張His所致的豚鼠氣管平滑肌的收縮,佛司可林、佛司可林J、異佛司可林、佛司可林G使氣管平滑肌的舒張分別在濃度為 6.1、11.0、12.0、36.7 μmol·L-1時(shí)不再增長(zhǎng),而佛司可林A、佛司可林I在累積濃度為45.9 μmol·L-1時(shí)氣管平滑肌的舒張仍呈增長(zhǎng)的趨勢(shì)。其舒張作用的排列(效價(jià)由大到小):佛司可林,佛司可林J,異佛司可林,佛司可林G,佛司可林A,佛司可林I。

    3 討論

    氣管平滑肌上主要分布有β2受體、M受體和H1受體。β2受體興奮使支氣管平滑肌舒張,M受體和H1受體興奮使平滑肌收縮。His通過(guò)H1受體興奮而發(fā)揮作用,H1受體興奮可使支氣管平滑肌收縮,His參與哮喘有關(guān)的反應(yīng)大多由H1受體介導(dǎo)。ACh是M受體激動(dòng)劑,它可以通過(guò)與G蛋白偶聯(lián),致磷脂酶C活化,產(chǎn)生1,4-肌醇三磷酸,誘發(fā)儲(chǔ)存于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放,引起氣道平滑肌收縮,產(chǎn)生支氣管痙攣[14-15]。

    本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,佛司可林和異佛司可林對(duì)His、ACh刺激收縮下的離體氣管螺旋條有明顯的舒張作用,且隨著濃度的加大而有所增長(zhǎng),推測(cè)兩者均可能具有拮抗His、ACh的作用。比較其最大舒張幅度,在His組異佛司可林高于佛司可林,而在ACh組異佛司可林低于佛司可林;比較其解痙EC50,則異佛司可林均小于佛司可林。

    佛司可林G、J、A、I這4個(gè)化合物對(duì)由His誘導(dǎo)引起的離體豚鼠氣管條收縮也均有明顯的舒張作用,亦隨著濃度的增加而有所增加,推測(cè)均可能具有拮抗His的作用。與異佛司可林、佛司可林相比較,最大舒張幅度由大到小依次為佛司可林J、異佛司可林、佛司可林A、佛司可林、佛司可林G、佛司可林I,EC50從大到小依次為佛司可林、異佛司可林、佛司可林J、佛司可林 G、佛司可林I、佛司可林 A(Fig 4)。以上6個(gè)化合物的平喘作用機(jī)制,有待進(jìn)一步研究。

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