腎臟重鏈淀粉樣變性

曾彩虹 鐘永忠 劉志紅

病例摘要

病史 51歲女性，因“水腫、尿檢異常6年”于2013-04-17入院。

患者于2007年4月無明顯誘因雙下肢水腫，查尿蛋白2+，隱血不詳，血壓升高(具體不詳)，腎功能正常，間斷服中藥湯劑(成分不詳)治療，尿蛋白波動在+～++。2012年5月患者雙下肢水腫加重，出現(xiàn)顏面部水腫，查尿蛋白+++，服“金水寶、阿司匹林、卡托普利”等，尿蛋白波動在 ++～+++。2013-04-13 查尿蛋白定量 2.23 g/24h，尿沉渣紅細胞計數(shù)16萬/ml(多形型)，血清白蛋白26.6 g/L，高膽固醇血癥，肝腎功能及補體正常，抗核抗體(ANA)、ds-DNA陰性，無貧血。病程中有雙膝、雙肘、手指關(guān)節(jié)疼痛，有雷諾現(xiàn)象，無光過敏及脫發(fā)、口腔潰瘍等表現(xiàn)。自發(fā)病以來夜尿2次/夜，尿量正常，食欲、睡眠可，體重?zé)o明顯變化。

既往史 高血壓病史10余年，20年前患有“急性黃疸型肝炎”。

家族史 父親曾患高血壓病，因胰腺癌去世，母親患慢性支氣管炎。有1弟4妹，其中弟患高血壓病，余體健，家族中無傳染病及遺傳病史。

體格檢查 體溫 36℃，脈搏 64次/min，呼吸18次/min，血壓 127/81 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21.21 kg/m2。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好。全身皮膚、黏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。甲狀腺不腫大，未觸及結(jié)節(jié)。心肺聽診無異常。腹部未觸及肝脾腫大及包塊。雙下肢輕度凹陷性水腫。

實驗室檢查

尿液 蛋白定量2.91 g/24h，紅細胞計數(shù)16～48 萬/ml(多形型)，白細胞 0～1/HP。N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶23.0 U/(g·cr)，視黃醇結(jié)合蛋白1.2mg/L，C3 3.2mg/L，α2巨球蛋白2.22mg/L，溶菌酶＜0.5mg/L。本-周蛋白陰性。中性粒細胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白39.08μg/L，腎損傷分子1(KIM-1)0.42 μg/L，白細胞介素 18(IL-18)15.01 ng/L。

血常規(guī) 血紅蛋白116 g/L，白細胞5.3×109/L，血小板277×109/L。

血生化 白蛋白22.6 g/L，球蛋白19.7 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶12 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶19 U/L，尿素氮5.2 mmol/L，肌酐 69.8 μmol/L，尿酸 308 μmol/L，三酰甘油 1.99 mmol/L，總膽固醇 9.96 mmol/L，空腹血糖5.33 mmol/L，鉀3.87 mmol/L，鈉142.2 mmol/L，氯109.6 mmol/L，TCO229.6 mmol/L。

免疫學(xué) ANA、抗ds-DNA抗體和抗核抗體譜陰性，抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體、抗心磷脂抗體陰性，IgG 8.4 g/L，IgA 0.657 g/L，IgM 0.503 g/L，補體 C3 0.991 g/L，C4 0.204 g/L，鏈球菌溶菌素“O”26.5 IU/ml，類風(fēng)濕因子＜20 IU/ml。血免疫固定電泳見IgGκ型單克隆免疫球蛋白條帶。血 κ輕鏈35.8mg/L，λ 輕鏈 17.4mg/L，κ/λ 2.06。血冷球蛋白86.01mg/L。甲狀腺抗體檢測陰性，甲狀腺功能游離T3 3.61 pmol/L，低于正常，游離 T4和促甲狀腺激素正常。傳染病四項均陰性。

輔助檢查

腎臟B超 左114 mm×53 mm×57 mm，右114 mm×47 mm×57 mm，雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整。

甲狀腺B超 甲狀腺實性或囊實性腫塊，考慮腺瘤，部分囊性變。

骨盆平片 骨盆退行性變。

腹部 B超、心電圖、胸部平片、結(jié)腸鏡未見異常。

肌電圖 神經(jīng)性受損。

骨髓穿刺 大致正常骨髓象。骨髓活檢示紅系增生輕度減低，漿細胞增生異常改變，免疫組化示CD138(+)15%，CD38(+)15%。剛果紅染色陰性。

腎活檢病理

光鏡 1條皮質(zhì)腎組織。19個腎小球，6個球性硬化，1個節(jié)段硬化。余正切腎小球體積增大，系膜區(qū)輕～中度增寬，系膜區(qū)基質(zhì)增多，節(jié)段系膜區(qū)系膜細胞2～3個，部分系膜區(qū)HE淡染、PAS陽性減弱。腎小球毛細血管袢開放尚好，多處血管袢見HE、PAS淡染物，有的向上皮側(cè)延伸呈梳齒狀(圖1A)。PAS淡染物在Masson三色染色下為嗜亮綠，PASM-Masson染色下具不嗜銀的特點(圖1B)，少數(shù)袢上皮側(cè)見梳齒狀的嗜銀物。數(shù)個球節(jié)段袢內(nèi)見泡沫細胞及節(jié)段透明滴形成，偶見球囊壁增厚、節(jié)段分層。腎小管間質(zhì)慢性病變中度，多灶性腎小管萎縮、基膜增厚明顯，部分扭曲，其周間質(zhì)纖維化，少量單個核細胞灶性浸潤。部分非萎縮腎小管基膜、管周毛細血管壁增厚，且 PAS陽性及嗜銀性減弱(圖1C、D)。尚見小灶性近端腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，管腔內(nèi)少量蛋白管型。小葉間動脈內(nèi)膜彈力層增厚、分層，小動脈節(jié)段透明變性。

圖1 A:腎小球系膜區(qū)增寬，基質(zhì)增多，節(jié)段系膜區(qū)PAS陽性減弱，節(jié)段袢內(nèi)見泡沫細胞和透明滴，數(shù)處袢PAS陽性物梳齒狀向上皮側(cè)延伸(↑)(PAS，×400);B:腎小球系膜區(qū)及節(jié)段外周袢嗜亮綠物質(zhì)，節(jié)段袢內(nèi)見透明滴()，尿極處包囊壁增厚分層(PASM-Masson，×400);C:非萎縮腎小管基膜、管周毛細血管壁增厚，PAS陽性減弱(PAS，×400);D:非萎縮腎小管基膜、管周毛細血管壁增厚，嗜銀陽性減弱(PASM-Masson，×400)

腎組織剛果紅染色:腎小球系膜區(qū)、血管袢及節(jié)段球囊壁陽性，同時較多腎小管基膜，管周毛細血管壁陽性(圖2A、B)，偏振光下呈蘋果綠色雙折光。直腸黏膜活檢示黏膜下肌層剛果染色節(jié)段陽性(圖2C)，皮膚活檢示剛果紅染色腺體周圍節(jié)段陽性(圖2D)。

圖2 A:腎小球系膜區(qū)(↑)、外周袢，節(jié)段球囊壁()，腎小管基膜()、管周毛細血管壁(▲)剛果紅染色陽性(×200);B:間質(zhì)小動脈壁剛果紅染色弱陽性(↑)(×400);C:直腸黏膜下肌層剛果染色節(jié)段陽性(↑)(×200);D:皮膚剛果紅染色腺體周圍節(jié)段陽性(↑)(×400)

免疫病理 腎小球6個，熒光染色IgG++(圖3A)、C3+，呈團塊狀彌漫分布于系膜區(qū)及部分外周袢。IgA、IgM、C1q陰性。較多腎小管基膜見IgG++(圖3B)、C3+呈短線狀沉積(圖3C)，多數(shù)呈不連續(xù)性分布。少數(shù)管周毛細血管陽性。冰凍切片免疫熒光染色κ、λ輕鏈均陰性。AA蛋白染色陰性，遺傳性淀粉樣變性蛋白包括溶菌酶、轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白、淀粉樣P蛋白、纖維蛋白原和β2微球蛋白染色陰性。膠原Ⅲ染色陰性。

圖3 A:IgG染色腎小球系膜區(qū)和外周袢陽性(IF，×400);B:IgG沿腎小管基膜彌漫陽性，呈不連續(xù)性分布，部分管周毛細血管壁陽性(IF，×200);C:C3腎小球系膜區(qū)、球囊壁和腎小管基膜陽性(IF，×200)

電鏡 觀察1個腎小球，低倍鏡下可見系膜區(qū)增寬，部分系膜區(qū)和節(jié)段外周袢見不規(guī)則、密度不均勻的物質(zhì)分布，有的向上皮側(cè)延伸(圖4A);高倍鏡下，多數(shù)為密度中等的疏松物質(zhì)，在近腎小球基膜和近足突處見排列紊亂、無分枝的細纖維絲，直徑8～12 nm(圖4B)，數(shù)處向上皮側(cè)延伸處見密度增高的電子致密物，無特殊結(jié)構(gòu)，上皮側(cè)沉積物周圍見基膜樣物質(zhì)亦向上皮側(cè)延伸，形成“釘突樣”結(jié)構(gòu)。節(jié)段袢基膜內(nèi)皮下增寬、疏松，內(nèi)見不均勻物質(zhì)分布，個別袢內(nèi)皮細胞成對，系膜細胞質(zhì)內(nèi)見脂性空泡。足突融合50%～60%。多處近端腎小球基膜、管周毛細血管壁增厚，見直徑8～12 nm的細纖維絲沉積(圖4C、D)，少數(shù)間質(zhì)亦見類似纖維絲。

小結(jié):γ重鏈淀粉樣變性。

圖4 A:腎小球系膜區(qū)增寬，上皮側(cè)見異常不均勻物質(zhì)沉積(↑);B:高倍鏡下異常物質(zhì)中見排列紊亂、無分枝的細纖維絲，直徑8～12 nm;C:腎小管(*)和管周毛細血管基膜增厚()，其基膜內(nèi)均見不均勻物質(zhì)分布;D:高倍鏡下腎小管基膜內(nèi)見排列紊亂、無分枝的細纖維絲，直徑8～12 nm(EM)

討 論

重鏈淀粉樣變性的臨床病理特點 淀粉樣變性是由具有β片層結(jié)構(gòu)的淀粉樣蛋白異常折疊在細胞外沉積所致，在超微結(jié)構(gòu)下直徑為8～14 nm，排列紊亂、無分枝的細纖維絲，剛果紅染色陽性，偏振光下具有蘋果綠色雙折光。形成淀粉樣蛋白的前體物質(zhì)有25種之多，其中最常見的是輕鏈型(AL)淀粉樣變性(約85%)，其他包括AA型和遺傳性淀粉樣變性，以及近年來認(rèn)識的重鏈(AH)和輕/重鏈(AHL)淀粉樣變性。

淀粉樣變性具有上述染色特性及超微結(jié)構(gòu)特點。光鏡下淀粉樣變性表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)見HE、PAS染色淡染、不嗜銀的物質(zhì)呈節(jié)段或彌漫分布，沉積廣泛時可呈結(jié)節(jié)樣改變，致毛細血管袢閉塞，淀粉樣物質(zhì)還可向外周袢延伸沉積或以外周袢沉積為主。在外周袢及系膜旁區(qū)可見向上皮側(cè)延伸的毛刺狀嗜銀物。本例患者光鏡特點符合腎淀粉樣變性，此外，腎組織剛果染色陽性，偏振光下見綠色雙折光，電鏡觀察發(fā)現(xiàn)直徑為8～12 nm的淀粉絲纖維沉積，最終診斷為腎淀粉樣變性，經(jīng)直腸及皮膚活檢證實淀粉樣變性還累及直腸和皮膚。

該患者腎活檢病理光鏡下腎小球和腎小管基膜有HE、PAS淡染和嗜銀性減低的異常物質(zhì)沉積，根據(jù)患者該特點，應(yīng)鑒別其他伴HE淡染或嗜銀性減低的疾病，如纖維性腎小球腎炎，單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)(輕鏈、重鏈和輕重鏈沉積病)和膠原Ⅲ腎小球病等。

纖維性腎小球腎炎特征性的組織學(xué)改變?yōu)镠E略淡染的無細胞結(jié)構(gòu)的無定形物質(zhì)分布于增寬的系膜區(qū)和腎小球外周袢，致腎小球毛細血管壁增厚。這些物質(zhì)銀染色下嗜銀性減低，致系膜區(qū)增寬，增厚的毛細血管壁見“蟲蝕樣”改變，很少出現(xiàn)毛刺狀嗜銀物，且沉積物為PAS陽性。電鏡下沉積物為直徑10～30 nm無分枝且無序排列的纖維絲，比淀粉纖維直徑粗。纖維性腎小球腎炎免疫病理顯示沉積物最常見為IgG，C3，κ和λ輕鏈常同時陽性。該患者異常沉積物HE淡染、嗜銀性減低，同時PAS也淡染，且剛果紅染色陽性，雖有IgG，C3沉積，但輕鏈κ和λ輕鏈染色均為陰性。再結(jié)合超微結(jié)構(gòu)纖維絲的直徑不支持纖維性腎小球腎炎的診斷。

本例患者非萎縮腎小管基膜增厚明顯，應(yīng)與MIDD鑒別。MIDD早期光鏡下為腎小球病變輕～中度系膜增生或結(jié)節(jié)樣病變，結(jié)節(jié)多數(shù)不嗜銀，但呈嗜伊紅性，尤其腎小管基膜扭曲增厚明顯，呈PAS強陽性，基膜外側(cè)嗜銀性減低。免疫熒光可見輕鏈、重鏈或輕重鏈在腎小球系膜區(qū)，腎小球基膜、腎小管基膜線樣沉積。電鏡下見腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣和腎小管基膜外側(cè)緣沙石樣電子致密物沉積。而本例患者增厚的腎小管基膜雖然嗜銀性減弱，但PAS淡染，這點與MIDD的各種基膜呈PAS強陽性不同，電鏡下亦未見電子致密物在腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣，腎小管基膜沉積，代之以廣泛的細纖維絲沉積。此外患者輕鏈染色陰性，排除輕鏈、輕重鏈沉積病?；颊呖梢奍gG沿腎小球基膜和腎小管基膜沉積，但超微結(jié)構(gòu)特點不支持重鏈沉積病。

膠原Ⅲ腎小球病患者腎小球常表現(xiàn)為分葉性改變，系膜區(qū)增寬，毛細血管壁增厚，系膜區(qū)和外周袢見HE淡染，PAS弱陽性，Masson三色染色下為嗜亮綠的物質(zhì)分布，銀染色下嗜銀性減低，外周袢見“雙軌”樣改變。剛果紅染色陰性，免疫球蛋白和補體染色陰性，膠原Ⅲ染色陽性，超微結(jié)構(gòu)見30～60 nm的伴明暗帶的膠原纖維。本例患者膠原Ⅲ染色陰性，免疫病理及超微結(jié)構(gòu)特點亦不支持膠原Ⅲ腎小球病。

經(jīng)過上述鑒別和剛果紅染色結(jié)果，淀粉樣變性診斷明確，進一步分型染色發(fā)現(xiàn)本例患者輕鏈、AA蛋白，遺傳相關(guān)的淀粉蛋白染色均陰性，在剛果紅染色陽性處IgG陽性，本研究所常規(guī)熒光染色用的IgG抗體是針對γ重鏈，亦即γ重鏈陽性，而輕鏈染色陰性，故該患者最終診斷為γ重鏈淀粉樣變性，系目前國內(nèi)首次報道。

重鏈淀粉樣變性相關(guān)報道很少。1990年，Eulitz等［1］報道首例重鏈淀粉樣變性，其后陸續(xù)也見個案報道［2，3-5］，多為IgG型，僅1例IgM型。

AH淀粉樣變性以男性老年患者多見，與AL型淀粉樣變性比較，更多見于老年男性患者。AH淀粉樣變性腎臟損害與AL型淀粉樣變性患者類似，表現(xiàn)為蛋白尿、低蛋白血癥，部分患者伴腎功能不全，但循環(huán)中單克隆免疫球蛋白成分檢出率高于AL型淀粉樣變性，且易繼發(fā)于漿細胞異常增生即骨髓瘤［6］。因此對AH淀粉樣變性患者應(yīng)積極行血、尿免疫電泳檢查和骨髓活檢。本例患者骨髓活檢提示漿細胞異常增生，CD138染色發(fā)現(xiàn)陽性細胞15%，但骨骼X線并未發(fā)現(xiàn)異常，且骨穿也無漿細胞，骨髓瘤診斷不夠，但血漿中IgGκ單克隆免疫球蛋白條帶的出現(xiàn)提示患者存在漿細胞異常增生。

AH淀粉樣變性不僅累及腎臟，也可累及其他臟器，包括肝臟、心臟，脾臟，消化道，皮膚等。但心臟、脂肪和骨髓淀粉樣變性發(fā)生率較AL型低。重鏈淀粉樣變性累及腎臟，可沉積于腎小球系膜區(qū)、外周袢、間質(zhì)血管，腎間質(zhì)和腎小管基膜［6］。Nasr等［6］研究發(fā)現(xiàn)，部分AH患者淀粉樣物質(zhì)沉積處有時呈PAS陽性及嗜銀性，這與其他淀粉樣變性有所不同，其次淀粉樣物質(zhì)沉積于外周袢比系膜區(qū)更明顯，約1/4的患者伴系膜細胞增生，個別患者伴細胞性新月體。本例患者淀粉樣物質(zhì)沉積于腎小球系膜區(qū)和外周袢，其中外周袢更明顯，且部分系膜區(qū)見PAS陽性的基質(zhì)成分，這點與 Nasr等［6］報道有類似之處。本例患者多處袢內(nèi)見泡沫細胞和透明滴的形成，這在以往的研究中未報道。本例患者另一突出的特點則是淀粉樣物質(zhì)不僅沉積于腎小球，還廣泛沉積腎小管基膜和管周毛細血管壁，尤其是管周毛細血管沉積更為突出，致管周毛細血管壁明顯增厚，而間質(zhì)和間質(zhì)動脈相對較少沉積。AH淀粉樣變性目前報道病例數(shù)較少，預(yù)后尚不明確。

淀粉樣變性的分型診斷及重鏈淀粉樣變性的診斷標(biāo)準(zhǔn) 淀粉樣變性診斷明確后，還需要對其進行分型診斷。不同類型的淀粉樣變性在光鏡和超微結(jié)構(gòu)下很難區(qū)分。但纖維蛋白原淀粉樣變性不同于其他類型，淀粉樣變性只累及腎小球，腎小球體積明顯增大，腎小球內(nèi)細胞數(shù)明顯減少，有的甚至完全消失，正常的系膜區(qū)及血管袢結(jié)構(gòu)消失，在PAS和PASM染色下遺留基膜樣物質(zhì)分隔或包繞PAS淡染、嗜亮綠和不嗜銀的物質(zhì)［7］。因此對淀粉樣變性進行分型須借助免疫病理染色。包括輕鏈、AA蛋白，遺傳相關(guān)的淀粉蛋白染色。

目前AH淀粉樣變性主要依據(jù)免疫熒光染色結(jié)果，其中大多數(shù)病例有激光微分離和質(zhì)譜分析結(jié)果。但目前國內(nèi)實際工作中，激光微分離和質(zhì)譜分析具體實行起來有一定困難。診斷還是主要依據(jù)免疫病理，但在診斷AH淀粉樣變性時必須慎重，目前普遍認(rèn)為AH淀粉樣變性診斷的確立，必須具備的條件是單一免疫球蛋白在剛果紅染色陽性處沉積，同時κ、λ輕鏈染色陰性。Kaplan等［8］和 Nasr等［9］先后報道在重鏈淀粉樣變性的基礎(chǔ)上還存在輕鏈陽性，提出輕重鏈(AHL)淀粉樣變性的診斷。確定AHL淀粉樣變性的診斷，必須具備相同染色強度的單一免疫球蛋白重鏈和單一輕鏈沉積。由于常規(guī)免疫熒光染色所用免疫球蛋白抗體針對的是IgG(γ)，IgM(μ)，IgA(α)和κ、λ輕鏈恒定區(qū)的抗原決定族，有時κ、λ輕鏈抗體也針對可變區(qū)。如果沉積的淀粉樣物質(zhì)中缺乏上述抗原決定族，則會導(dǎo)致染色陰性，也可能影響淀粉樣變性診斷的分型。此外部分AA型和AL淀粉樣變性患者常見較弱的非特異免疫球蛋白和補體沉積，可能是淀粉樣物質(zhì)與抗體之間的電荷作用所致［10］，或淀粉樣物質(zhì)與血清蛋白共同沉積［11-13］。從而也會給分型診斷帶來一定難度。

如果依據(jù)免疫熒光染色結(jié)果無法確定淀粉樣變性分型時，可考慮激光微離腎組織，再進行質(zhì)譜分析來明確淀粉樣物質(zhì)的成分。Sethi等［5］的研究表明利用石蠟組織可很好區(qū)分AL、AH、AHL淀粉樣變性和纖維性腎小球腎炎。Nasr等［6］對4例AH淀粉樣變性患者激光微分離腎淀粉組織，并進行質(zhì)譜分析，證實4例AH淀粉樣變性患者中有2例IgG1，1例IgG2，1例IgA1，均為重鏈恒定區(qū)。綜上可知，AH淀粉樣變性重鏈的類型以IgG(γ)型最常見，其次為IgA(α)，文獻僅報道1例 IgM(μ)重鏈淀粉樣變性［4］。

小結(jié):AH淀粉樣變性臨床罕見，可累及多個器官。累及腎臟臨床表現(xiàn)蛋白尿、低蛋白血癥，腎功能正?；蜉p度下降，常伴血和尿異常單克隆免疫球蛋白。腎臟淀粉樣物質(zhì)常沉積于腎小球系膜區(qū)和外周袢，腎小管基膜和間質(zhì)，部分沉積于間質(zhì)血管。腎組織免疫病理只有單一重鏈陽性，同時輕鏈陰性。免疫病理有助于鑒別診斷，必要時微分離組織行質(zhì)譜分析。

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