狼瘡性腎炎患者并發(fā)股骨頭壞死的臨床特征及危險因素

股骨頭缺血性壞死簡稱股骨頭壞死，是各種原因?qū)е戮植咳毖?，從而引起股骨頭結(jié)構(gòu)破壞及股骨頭塌陷的一種病變。臨床表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)疼痛和行動障礙，是一種嚴重的致殘性疾病。1960年，Dubios等[1]首次報道系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)并發(fā)股骨頭壞死以來，國外各家報道SLE患者股骨頭壞死的發(fā)生率不一(4%～22%)[2-9]，可能與病例選擇、隨訪時間及病程不同有關(guān)，但均在出現(xiàn)臨床癥狀時才確診。目前SLE并發(fā)股骨頭壞死的機制尚不清楚，是否與糖皮質(zhì)激素治療或與SLE疾病本身相關(guān)還均存在爭議[2-6,10-13]。

狼瘡性腎炎(LN)是SLE最常見的并發(fā)癥，且國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)LN患者股骨頭壞死發(fā)生率高于無腎臟受累的SLE患者[3,4,14,15]，但目前尚無針對LN患者股骨頭壞死發(fā)生規(guī)律及危險因素的報道。本文回顧性分析LN患者隨訪期間發(fā)生股骨頭壞死的流行病學及臨床特征，分析其相關(guān)危險因素，為今后早期診斷和有效防范LN患者股骨頭壞死的發(fā)生提供依據(jù)。

對象和方法

研究對象收集2005年1月至2009年6月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所住院并行腎活檢確診為LN的患者699例。入選標準：(1)符合1997年美國風濕病協(xié)會(ACR)修訂的SLE診斷標準[16]；(2)均有腎損害的臨床表現(xiàn)(如蛋白尿、血尿，伴或不伴腎功能不全)；(3)均為初治病例；(4)有完整的臨床、病理及實驗室檢查記錄。隨訪截止日期2012-12-31，無失隨訪及死亡病例。

股骨頭壞死定義為有癥狀并影響髖關(guān)節(jié)功能，且均被X線攝片、CT或MRI放射學檢查所證實，排除外傷骨折、長期酗酒、腫瘤等其他因素所致的股骨頭壞死[17]。股骨頭壞死發(fā)生時間指開始治療至出現(xiàn)癥狀的時間。

臨床指標發(fā)病年齡指首次出現(xiàn)SLE相關(guān)癥狀的年齡。SLE病程指首次出現(xiàn)SLE癥狀至腎活檢時的病程；LN病程指首次出現(xiàn)腎臟損害臨床表現(xiàn)至腎活檢時的病程；隨訪基線為腎活檢日期。

實驗室指標收集腎活檢時24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細胞計數(shù)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、總膽固醇、三酰甘油、自身抗體包括抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(A-dsDNA)、抗心磷脂抗體(ACL)、抗-Sm、SSA、SSB、抗核糖體蛋白(RNP)及補體C3、C4水平。ACL抗體及其亞型采用ELISA方法檢測，間隔6周以上檢測ACL兩次陽性定義為ACL陽性[18,19]。

腎臟病理采用B超引導下經(jīng)皮負壓式腎活檢術(shù)。腎活檢獲取的腎組織按常規(guī)方法行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。LN病理分型參照2003年國際腎臟病學會/腎臟病理學會(ISN/RPS)分型方案[20]。間質(zhì)血管病變包括血栓性微血管病變和非炎癥壞死性血管病變。

相關(guān)指標定義血尿指尿沉渣紅細胞計數(shù)≥10萬/ml伴或不伴肉眼血尿。低C3血癥指血清補體C3<0.6 g/L。低C4血癥指血清補體C4<0.1 g/L。完全緩解指尿蛋白定量≤0.4 g/d、Alb≥35 g/L且SCr正常。部分緩解指尿蛋白定量下降超過基礎(chǔ)值50%且尿蛋白定量<3.5 g/d、SCr正?；蛏仙怀^25%。未緩解指治療6月未達完全或部分緩解。復發(fā)指完全緩解患者尿蛋白定量增加≥1.0 g/d、部分緩解患者尿蛋白定量增加≥2.0 g/d或尿蛋白倍增，伴或不伴血尿增加。

統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)表示，組間比較采用t檢驗或單因素方差分析；計量資料以百分率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析方法，Logistic方程建立具體步驟：(1)單變量的篩選，標準為0.2；(2)多變量篩選，采用逐步向后(Wald)法，標準為0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01為統(tǒng)計學差異顯著。

結(jié) 果

一般臨床資料699例LN患者中女性607例，男性92例，平均發(fā)病年齡28.4±11.1歲，SLE病程0.5～252月(中位時間12月)，LN病程0.2～16月(中位時間2月)。腎活檢病理類型：Ⅱ型58例，Ⅲ型59例，Ⅳ型253例，Ⅴ型140例，Ⅴ+Ⅲ型46例，Ⅴ+Ⅳ型143例。

股骨頭壞死組在性別、發(fā)病年齡、SLE病程、LN病程等方面與無股骨頭壞死組比較均無差異。兩組患者治療前24h尿蛋白定量、Alb、SCr、血清總膽固醇及三酰甘油水平均無差異，大量蛋白尿(尿蛋白定量≥3.5 g/d)、低蛋白血癥(Alb<30 g/L)、腎功能不全(SCr≥109.6 μmol/L)及血尿發(fā)生率亦無差異(表1)。

表1 兩組患者基線臨床資料

股骨頭壞死發(fā)生率在隨訪58月(42～94月)期間41例(5.9%)并發(fā)股骨頭壞死，其中女性32例(5.3%)，男性9例(9.8%)。Ⅴ+Ⅲ型LN患者股骨頭壞死發(fā)生率最高(13%)，其次為V型(8.6%)(圖1)。

圖1 不同病理類型患者股骨頭壞死發(fā)生率

股骨頭壞死發(fā)生時間41例患者在開始治療10～88月(中位時間35月)確診為股骨頭壞死，其中1年以內(nèi)、1～2年、2～3年、3～4年及4年以上所占比例分別為2.4%、29.3%、19.5%、26.8%及22%。78%股骨頭壞死發(fā)生在治療1～4年內(nèi)，4年后發(fā)生率逐漸降低，最長隨訪7年時發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死(圖2)。

圖2 狼瘡性腎炎患者發(fā)生股骨頭壞死時間分布

股骨頭壞死的臨床表現(xiàn)41例患者均在出現(xiàn)臨床癥狀后行X線攝片、CT或MRI檢查才確診為股骨頭壞死，其中24例(58.5%)累及雙側(cè)股骨頭，17例累及單側(cè)股骨頭(左側(cè)11例，右側(cè)6例)。29例患者(70.7%)表現(xiàn)為髖部疼痛，4例(9.8%)除髖部疼痛外同時伴有膝關(guān)節(jié)或下肢疼痛，另外有8例(19.5%)僅有膝關(guān)節(jié)或下肢疼痛。

腎外臟器損害比較股骨頭壞死組與無股骨頭壞死組相比，雷諾征(24.4%vs12.2%，P<0.05)、口腔潰瘍(19.5%vs10.5%，P<0.05)、貧血(63.4%vs43.8%，P<0.05)及血小板減少(29.3%vs16.0%，P<0.05)的發(fā)生率顯著升高，血管炎發(fā)生率亦高于無股骨頭壞死組，但無統(tǒng)計學差異(表2)。

免疫學指標比較股骨頭壞死組ACL陽性率顯著高于無股骨頭壞死組(56.1%vs38.8%，P<0.05)，兩組A-dsDNA、A-Sm、A-RNP、SSA、SSB陽性率及低補體血癥的發(fā)生率比較均無差異(表3)。

表2 兩組患者腎外臟器損害比較

表3 兩組患者血清免疫學指標比較

腎臟病理比較股骨頭壞死組伴Ⅴ型病變(Ⅴ、Ⅴ+Ⅳ/Ⅲ)的患者比例高于無股骨頭壞死組，但兩組無差異(56.1%vs46.5%，P>0.05)，兩組患者新月體、袢壞死、袢內(nèi)血栓形成及間質(zhì)血管病變發(fā)生率亦無統(tǒng)計學差異(表4)。

股骨頭壞死與治療療效的聯(lián)系股骨頭壞死組LN患者誘導治療未獲緩解的發(fā)生率顯著高于無股骨頭壞死組(17.1%vs3.2%，P<0.05)，兩組復發(fā)率無差異(表5)。

表4 兩組患者腎活檢病理改變比較

表5 兩組患者治療效果比較

股骨頭壞死危險因素分析納入方程研究的變量包括性別、雷諾征、光敏感、口腔潰瘍、貧血、血小板減少、血白細胞減低、ACL、未緩解及是否合并Ⅴ型病變，經(jīng)多元回歸發(fā)現(xiàn)誘導治療未獲緩解、貧血、ACL陽性、腎臟病理合并有V型病變是LN患者并發(fā)股骨頭壞死的獨立危險因素，其中治療未獲緩解的風險最高(OR=6.28，P<0.001)(表6)。

表6 LN患者股骨頭壞死危險因素多變量Logistic回歸結(jié)果

討 論

LN并發(fā)股骨頭壞死的流行病學及臨床特征本文研究了LN患者股骨頭壞死的發(fā)生率及發(fā)生規(guī)律，發(fā)現(xiàn)其股骨頭壞死的發(fā)生率約為6%，男性發(fā)生率高于女性，與國外文獻報道一致[3]。41例患中，病理類型為Ⅴ+Ⅲ型者股骨頭壞死發(fā)生率最高(13%)，其次為Ⅴ型(8.6%)，表明男性或病理類型為Ⅴ+Ⅲ/Ⅴ型LN患者應(yīng)警惕其股骨頭壞死的發(fā)生。

本組患者股骨頭壞死在治療10～88月確診，78%患者股骨頭壞死在治療1～4年內(nèi)發(fā)生，治療4年發(fā)生率明顯減低，表明在治療4年內(nèi)尤應(yīng)注意防范股骨頭壞死的發(fā)生。Kungakhaw等[4]研究發(fā)現(xiàn)SLE患者平均隨訪69月(12～112月)發(fā)生股骨頭壞死，Koo等[21]報道SLE患者治療12月為并發(fā)股骨頭壞死的高危期，而本研究患者發(fā)生股骨頭壞死的時間早于文獻報道，但均在出現(xiàn)臨床癥狀行影像學檢查后才確診，因此均非股骨頭壞死早期。本組患者股骨頭壞死的癥狀除典型的髖部疼痛和髖關(guān)節(jié)活動障礙外，少部分患者癥狀不典型，表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)痛或下肢疼痛。因此，LN患者治療過程中出現(xiàn)任何下肢或髖部疼痛或活動障礙時均應(yīng)行髖關(guān)節(jié)影像學檢查。Oh等[22]的前瞻性研究表明，股骨頭壞死早期無明顯癥狀，常規(guī)X線片、甚至CT檢查均無異常，因此早期股骨頭壞死較難發(fā)現(xiàn)，而MRI檢查的敏感性則較高，能提高早期股骨頭壞死的檢出率。因此，據(jù)本研究結(jié)果，在治療10月左右對易發(fā)生股骨頭壞死且尚無臨床癥狀的也應(yīng)常規(guī)行MRI檢查并定期復查，以便盡早發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死。

LN并發(fā)股骨頭壞死的危險因素尋找LN患者并發(fā)股骨頭壞死的危險因素，有助于臨床早期發(fā)現(xiàn)干預股骨頭壞死。本研究發(fā)現(xiàn)，治療不緩解、貧血、ACL陽性、腎臟病理有V型病變(Ⅴ,Ⅴ+Ⅲ/Ⅳ)是狼瘡性腎炎并發(fā)股骨頭壞死的獨立危險因素，其中治療不能獲得緩解發(fā)生股骨頭壞死的風險最大。

近年來，國內(nèi)外眾多研究發(fā)現(xiàn)雷諾征、血管炎、狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體等因素與SLE患者并發(fā)股骨頭壞死有關(guān)[2,15]。本文發(fā)現(xiàn)ACL陽性是LN患者并發(fā)股骨頭壞死的獨立危險因素，發(fā)生股骨頭壞死患者的雷諾征、口腔潰瘍和血小板減少發(fā)生率高于未發(fā)生股骨頭壞死的患者，與文獻報道一致。ACL與股骨頭壞死相關(guān)可能與其損傷血管內(nèi)皮細胞，同時也可能與血管內(nèi)皮細胞釋放前列環(huán)素減少，血管收縮，血小板聚集，血液處于高凝狀態(tài)，促進微血栓形成，引起局部器官組織缺血壞死和功能障礙有關(guān)[23]。此外，SLE主要病理改變?yōu)槊庖邚秃衔锍练e或抗體直接損傷血管內(nèi)膜，引起血管壁炎癥反應(yīng)和局部血栓形成，導致血管腔狹窄和組織缺壞死[15]。本研究發(fā)現(xiàn)雷諾征與股骨頭壞死相關(guān)，可能與雷諾征本身代表的血管病變和血管功能障礙有關(guān)。

本研究首次發(fā)現(xiàn)經(jīng)誘導治療未獲緩解的LN患者發(fā)生股骨頭壞死的風險最高(OR=6.28，P<0.01)，表明對未獲緩解的患者尤應(yīng)防范股骨頭壞死的發(fā)生，但其機制尚不明確，持續(xù)腎病綜合征高凝狀態(tài)并非股骨頭壞死的主要誘因。既往研究表明，如以腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)的膜性腎病雖然靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率高，但股骨頭壞死發(fā)生率并不高[24]。因此，臨床不緩解患者發(fā)生股骨頭壞死可能與狼瘡累及腎臟及其他器官的特殊病理生理機制有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，病理Ⅴ型及Ⅴ+Ⅲ型或Ⅴ+Ⅳ型的患者股骨頭壞死發(fā)生率高則支持上述假設(shè)。

上述危險因素均提示SLE疾病本身的病理基礎(chǔ)是股骨頭壞死發(fā)生的重要因素。既往研究認為，糖皮質(zhì)激素是導致SLE患者并發(fā)股骨頭壞死的主要因素。Migliaresi等[5]認為長期大劑量激素治療是股骨頭壞死發(fā)生的危險因素，而短期激素沖擊治療可降低股骨頭壞死風險，Mok等[8]研究發(fā)現(xiàn)，股骨頭壞死與靜脈甲潑尼龍沖擊及激素累計劑量均有關(guān)，但Smith等[25]和Dimant等[26]，則認為SLE患者治療過程中激素的累積劑量或最大劑量與股骨頭壞死發(fā)生無關(guān)[25，26]，未使用糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者仍可能并發(fā)股骨頭壞死[4,11]。此外，其他非SLE但也需要長期服用糖皮質(zhì)激素的慢性病患者股骨頭壞死的發(fā)生率則較低[12，13]。本文并未發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍靜脈注射治療及潑尼松起始劑量與股骨頭壞死發(fā)生有關(guān)，但我們未評估激素劑量與股骨頭壞死的相關(guān)性。因此，糖皮質(zhì)激素與股骨頭壞死的關(guān)系有待進一步研究。

本研究尚存在較多不足，首先本文為回顧性研究，且并非所有患者均行影像學檢查，部分早期股骨頭壞死的患者可能被漏診，因此LN患者股骨頭壞死的發(fā)生特點有待進一步前瞻性性研究。其次，由于早期抗磷脂抗體僅檢測了ACL，未檢測狼瘡抗凝物及抗β2糖蛋白Ⅰ抗體，因此，本文僅分析了ACL與股骨頭壞死發(fā)生的相關(guān)性，未能分析其他抗磷脂抗體與股骨頭壞死的關(guān)系。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)LN患者并發(fā)股骨頭壞死的發(fā)生率為5.9%，在治療1～4年內(nèi)高發(fā)，部分因癥狀不典型可延誤診斷。治療不能獲得緩解、ACL陽性及存在膜性病變的患者是股骨頭壞死的高危人群，應(yīng)定期行影像學檢查以早期發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死。

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