甲狀旁腺切除術(shù)對(duì)維持性血液透析患者腎性貧血及促紅細(xì)胞生成素劑量的影響

劉 猛，朱 江，袁自靜，王梅芳，蔡 婕

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院腎內(nèi)科，南京 211100;*通訊作者，E-mail:jnyysnk@163.com)

腎性貧血是慢性腎衰竭患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，引起腎性貧血的主要原因是患者體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素(EPO)合成減少。隨著基因重組人促紅細(xì)胞生成素(r－HuEPO)的問(wèn)世，大部分慢性腎衰竭患者貧血得到糾正。但仍有少部分患者對(duì)r-HuEPO治療反應(yīng)低下，貧血糾正困難。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是導(dǎo)致這類患者對(duì)r-HuEPO治療反應(yīng)低下的重要原因之一［1］。國(guó)外越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，對(duì)SPHT患者實(shí)行甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy，PTX)，可以降低血清甲狀旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)水平，明顯改善尿毒癥患者的貧血狀況［2］。本研究旨在觀察并評(píng)價(jià)PTX加部分前臂自體移植術(shù)對(duì)伴有SHPT的維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者貧血改善和促紅細(xì)胞生成素用量的影響，并探討SHPT在腎性貧血中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院血液凈化中心2008－01～2011－12接受甲狀旁腺全切加部分前臂自體移植術(shù)的維持性血液透析患者27例，其中男性13例，女性14例，平均年齡(44.7±16.4)歲，平均透析時(shí)間為(93.6±54.6)月;原發(fā)病為慢性腎小球腎炎23例，梗阻性腎病1例，多囊腎2例，藥物性腎損害1例。所有患者術(shù)前均有不同程度的皮膚瘙癢、骨痛、肌無(wú)力或肌痛癥狀，根據(jù)患者臨床癥狀、體征，結(jié)合血生化及影像學(xué)表現(xiàn)診斷為SHPT。

1.2 手術(shù)指征

①嚴(yán)重的SHPT(iPTH＞800 ng/L)，伴有高鈣血癥和(或)高磷血癥;②用常規(guī)劑量的活性維生素D沖擊治療無(wú)效;③B超或ECT證實(shí)有1個(gè)以上的甲狀旁腺增大，其中至少1個(gè)直徑大于1cm或體積大于0.5 cm2，且有豐富的血流;④通過(guò)ECT檢查除外異位甲狀旁腺的存在。

1.3 術(shù)前透析方式及內(nèi)科治療

所有患者均做標(biāo)準(zhǔn)血液透析，1周3次，4 h/次。23例患者做高通量透析，19例患者曾加做血液透析濾過(guò)(HDF)1次/周。有嚴(yán)重皮膚瘙癢者加做血液灌流。22例患者服用骨化三醇(商品名羅蓋全)，0.25－0.5 μg/d，5例服用阿法 D3;均做過(guò)沖擊治療(骨化三醇或阿法 D32μg/d，2－3次/周，3－6個(gè)月);無(wú)高血鈣者均口服碳酸鈣。所有患者上述治療均失敗。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

觀察患者術(shù)前及術(shù)后第1，3，6，12個(gè)月時(shí)血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞比積(Hct)、血清鐵蛋白(SF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白蛋白(Alb)、血清鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)和尿素清除指數(shù)(Kt/V)以及手術(shù)并發(fā)癥等，并記錄各時(shí)間段患者促紅細(xì)胞生成素用量等數(shù)據(jù)。血清iPTH測(cè)定應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法，CRP與鐵蛋白用散射比濁法測(cè)定，其他血紅蛋白、血清鈣、磷、白蛋白等均采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，所有資料均采用(±s)表示，組間比較用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTX前后血清iPTH及鈣磷變化

27例維持性血液透析患者術(shù)前iPTH水平均較高，平均為(1 457.4±452.6)ng/L。術(shù)后自第1月起即顯著下降至理想水平(P＜0.05)，并在隨后的12個(gè)月隨訪期間內(nèi)，處于穩(wěn)定狀態(tài)。血清鈣在術(shù)后第1月迅速下降至(2.0±0.2)mmol/L(P＜0.05)，從第3月開(kāi)始逐漸上升，達(dá)到生理水平。血清磷水平術(shù)后也呈快速顯著降低(P＜0.05)，隨訪至12月時(shí)仍維持在較低水平。血清ALP在術(shù)后也逐漸下降，6月和12月達(dá)到正常人水平(見(jiàn)表1)。

表1 27例繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者術(shù)前、術(shù)后各生化指標(biāo)的變化Table 1 Changes of biochemical markers in patients with secondary hyperparathyroidism before and after surgery

2.2 PTX前后貧血指標(biāo)及EPO用量變化

PTX術(shù)后第1月Hb及Hct較術(shù)前略有下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后第3月開(kāi)始二者逐漸上升，至術(shù)后12月時(shí)，分別為(119.2±8.7)g/L和(35.0±3.9)%，較術(shù)前上升了 24.0%和15.0%，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見(jiàn)圖1及圖2)。PTX術(shù)前患者平均EPO用量為(9 986.6±1 732.2)U/周，PTX術(shù)后EPO用量顯著減少，至術(shù)后12月時(shí)，減少至(6 317.5±1 327.4)U/周，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見(jiàn)圖3)。

2.3 PTX前后其他可能影響貧血的因素的變化

本組27例患者血清白蛋白、鐵蛋白及CRP值均在正常范圍，Kt/V＞1.2，且術(shù)前與術(shù)后各觀察階段比較其差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本組患者無(wú)鐵缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥和透析不充分的狀況存在。

圖1 SHPT患者術(shù)前及術(shù)后血紅蛋白的變化Figure 1 Changes of hemoglobin before and after parathyroidectomy in SHPT patients

圖2 SHPT患者術(shù)前及術(shù)后紅細(xì)胞壓積的變化Figure 2 Changes of hematocrit before and after parathyroidectomy in SHPT patients

圖3 SHPT患者術(shù)前及術(shù)后EPO用量的變化Figure 3 Changes of EPO dose before and parathyroidectomy in SHPT patients

2.4 PTX外科并發(fā)癥

有2例患者術(shù)后出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷。表現(xiàn)為聲音嘶啞，但無(wú)吞咽障礙及呼吸困難等，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理，均于6個(gè)月后好轉(zhuǎn)。余25例患者無(wú)外科并發(fā)癥。

3 討論

腎性貧血是慢性腎衰竭患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，貧血的持續(xù)存在嚴(yán)重影響患者的臟器功能、生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后，因此積極尋找貧血的原因并加以防治顯得尤為重要。目前認(rèn)為促紅細(xì)胞生成素(EPO)合成不足是其主要原因。隨著基因重組人促紅細(xì)胞生成素(r-HuEPO)在臨床的廣泛使用，大多數(shù)腎性貧血得到了有效糾正。但臨床中人們也發(fā)現(xiàn)部分患者雖經(jīng)充分透析、補(bǔ)充造血原料以及排除出血、炎癥、血液系統(tǒng)疾病等因素的影響后，足量使用EPO治療，血紅蛋白水平仍持續(xù)處于低水平不易糾正。一些研究表明，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是導(dǎo)致EPO治療反應(yīng)低下的主要因素之一［1］。

本組研究結(jié)果表明，在甲狀旁腺切除術(shù)后，患者iPTH水平迅速下降，自第1個(gè)月起即降至理想水平，并在隨后12個(gè)月的隨訪期間內(nèi)，處于穩(wěn)定狀態(tài)。同時(shí)Hb及Hct水平逐漸上升，至術(shù)后12個(gè)月時(shí)，分別上升了24.0%和15.0%，兩項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到美國(guó)DOQI指南的靶目標(biāo)。而促紅細(xì)胞生成素的用量卻明顯減少。而研究對(duì)象PTX術(shù)前后血清鐵蛋白、血清白蛋白、CRP、Kt/V值均在達(dá)標(biāo)范圍之內(nèi)，治療前后上述參數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可排除鐵缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥、透析不充分對(duì)貧血的影響。從而證明了SHPT患者PTH的過(guò)度分泌是影響腎性貧血及引起r－HuEPO低反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。

SHPT影響腎性貧血的機(jī)制目前尚不明確。多年以來(lái)，人們對(duì)SHPT影響腎性貧血的機(jī)制進(jìn)行了深入的探討，表明可能存在以下機(jī)制:①抑制紅細(xì)胞的生成:iPTH對(duì)紅系暴式形成單位、紅系集落形成單位、粒系集落形成單位和血紅蛋白合成均有抑制作用，且高iPTH使破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨鹽溶解，骨質(zhì)重吸收并代之以纖維組織，引起纖維性骨炎，破壞了造血微環(huán)境［3］。SPHT患者由于維生素D缺乏導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素的減少，直接或間接對(duì)促紅細(xì)胞生成素釋放、紅細(xì)胞產(chǎn)生、生存、丟失產(chǎn)生影響［4］。②加速紅細(xì)胞的死亡:高iPTH抑制紅細(xì)胞膜鈣泵活性，使細(xì)胞內(nèi)鈣增加，脆性增大;高iPTH還能抑制Na+-K+-ATP酶活性，抑制紅細(xì)胞糖酵解，干擾能量代謝，使紅細(xì)胞壽命縮短［5］;高iPTH增加紅細(xì)胞的滲透性，加速溶血［6］。③降低對(duì)r－HuEPO的反應(yīng)性:iPTH通過(guò)下調(diào)骨髓紅系干細(xì)胞上的促紅細(xì)胞生成素受體的表達(dá)，抑制對(duì)r－HuEPO發(fā)揮作用，干擾紅細(xì)胞的生成［7］。以上因素的共同參與導(dǎo)致EPO治療反應(yīng)低下、貧血加重。

總之，甲狀旁腺功能亢進(jìn)可加重貧血，并降低促紅細(xì)胞生成素的效力。因此，在臨床中處理那些對(duì)EPO治療效果不佳的腎性貧血患者，除應(yīng)考慮缺鐵、感染、營(yíng)養(yǎng)不良、藥物等因素外，還應(yīng)檢查患者的PTH水平，對(duì)存在甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者應(yīng)給予藥物干預(yù)，嚴(yán)重者可考慮手術(shù)治療。

［1］Druke TB，Locatelli F，Clyne N，etal.Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia［J］.N Engl JMed，2006，355:2071－2084.

［2］Conzo G，Perna A，Della Pietra C，etal.Role of parathyroidectomy on anemia control and erythropoiesis-stimulating agent need in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease.A retrospective study in 30 hemodialysis patients［J］.Ann Ital Chir，2013，84(1):25－31.

［3］王海燕.腎臟病學(xué)［M］.3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:1908－1915.

［4］朱維平，高飛，王益忠，等.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)與貧血［J］.中國(guó)血液凈化雜志，2005，4(4):232－232.

［5］Brancaccio D，Cozzolino M，Gallieni M.Hyperparathyroidism and anemia in uremic subjects:a combined therapeutic approach［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15(Suppl 1):21－24.

［6］吳建平，郭樹(shù)龍，沈世忠，等.CAPD的內(nèi)分泌激素與rHuEPO療效的相關(guān)性［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003，4(4):218－220.

［7］Sikole A.Pathogenesis of anaemia in hyperparathyroidism［J］.Med Hypotheses，2000，54(2):236－238.