黃酮磷脂復(fù)合物的藥理分析

楊宏　趙麗佳

【摘 要】目的 根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，分別從中藥活性成分黃酮類磷脂復(fù)合物的形成、制備、鑒別、理化性質(zhì)、生物利用度、藥理作用等方面介紹中藥活性成分磷脂復(fù)合物的最新研究進(jìn)展。在一定條件下，中藥活性成分與磷脂可形成復(fù)合物，其理化性質(zhì)較活性成分本身有一定的改變。其生物利用度顯著提高，藥理效應(yīng)明顯增強(qiáng)，且其作用時(shí)間也有所延長(zhǎng)。因此，中藥活性成分磷脂復(fù)合物具有良好的應(yīng)用研究?jī)r(jià)值和開發(fā)前景。

【關(guān)鍵詞】黃酮磷脂；藥理作用

中藥活性成分有確切的藥理效應(yīng)，但由于其極性大、脂溶性差造成口服難吸收、生物利用度低而限制了其在臨床上的應(yīng)用。

1.磷脂復(fù)合物的基本特性

磷脂結(jié)構(gòu)中磷原子上羥基中的氧原子有較強(qiáng)的得電子傾向，而氮原子有較強(qiáng)的失電子傾向，因此在一定條件下，它可與一定結(jié)構(gòu)的藥物分子生成復(fù)合物。如在燈盞花素的結(jié)構(gòu)中，羧基上的氧以及酚羥基上的氧均具有負(fù)電性，均可與卵磷脂中帶正電性的季胺氮產(chǎn)生偶極-偶極作用力形成復(fù)合物；葛根素和卵磷脂通過極性部位間的范德華力而結(jié)合形成磷脂復(fù)合物。藥物與磷脂形成復(fù)合物后，理化性質(zhì)、生物學(xué)活性等都會(huì)發(fā)生很大程度的改變，表現(xiàn)出很多與母體藥不同的特性。理化性質(zhì)的改變?nèi)缰苄悦黠@增強(qiáng)，熔點(diǎn)、吸收系數(shù)、光譜特征等也會(huì)發(fā)生明顯變化等。生物學(xué)活性的改變?nèi)缌字瑥?fù)合物的活性一般比母體藥物更強(qiáng)、生物利用度更高、毒副作用更小。

2.磷脂復(fù)合物的制備

關(guān)于磷脂復(fù)合物的制備已有很多研究報(bào)道，通常的方法是將藥物和磷脂置于非質(zhì)子傳遞溶劑如芳烴、鹵素衍生物或一些環(huán)醚中（如四氫呋喃、三氯甲烷、甲醇、乙醚、二氧六環(huán)等），通過加熱、攪拌、回流等手段處理而制得。制備好的復(fù)合物可通過蒸發(fā)或在真空下去除溶劑得到，也可用冷凍干燥法或非溶劑沉淀法分離得到。反應(yīng)溶劑的選擇、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、反應(yīng)物的濃度、藥物與磷脂的投料比等因素都會(huì)影響藥物的結(jié)合率，可通過試驗(yàn)篩選出最佳制備配方和工藝。BombardelliE在制備水飛薊素（Silymarin）磷脂復(fù)合物時(shí)，將水飛薊素的丙酮溶液與近等摩爾量的磷脂在室溫下旋轉(zhuǎn)攪拌，直至反應(yīng)液澄清減壓濃縮至較小體積，再往其中加入較大量的石油醚，將其放置過夜，過濾收集并在低溫下真空干燥得到復(fù)合物；或者選擇二氧六環(huán)為溶劑，將水飛薊素與磷脂混合攪拌，待混合液變得澄清后冷凍干燥，也可得到水飛薊素磷脂復(fù)合物。唐曉蕎等制備燈盞花素磷脂復(fù)合物時(shí)將燈盞花素和卵磷脂以1：0.5的比例完全溶于四氫呋喃和甲醇的混合溶劑（1：1）中，在60℃下加熱回流1h，真空蒸除溶劑，得到黃色微黏的燈盞花素磷脂復(fù)合物。李穎等用正交設(shè)計(jì)得出葛根素磷脂復(fù)合物的最佳制備條件為：以乙醇為溶劑，100g·L-1的藥物濃度，藥物與卵磷脂的摩爾比為3：2，30℃恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5h，最終復(fù)合率達(dá)100%。

復(fù)合物的鑒別一般采用薄層、紫外、紅外、質(zhì)譜和熱分析等方法鑒別。盂慶國(guó)等用核磁共振氫譜和薄層層析法分析葛根素和磷脂反應(yīng)的產(chǎn)物，得出結(jié)論：產(chǎn)物為復(fù)合物而不是化合物。

3.黃酮磷脂復(fù)合物的理化性質(zhì)

黃酮與磷脂形成復(fù)合物后，其理化性質(zhì)如相變特征、晶體特征、水分散性質(zhì)、溶解性能及油水分配系數(shù)等均發(fā)生了改變。

吳建梅等在透射電鏡下觀察到，磷脂復(fù)合物在水中的分散形態(tài)與脂質(zhì)體類似，但由于二者的生成機(jī)制截然不同，而其內(nèi)部結(jié)構(gòu)必定存在差異。脂質(zhì)體是將藥物包裹在由磷脂形成的封閉的囊泡內(nèi)，藥物游離于囊泡內(nèi)的溶液中，或分散在磷脂的多層膜之間；而磷脂復(fù)合物則是藥物通過與磷脂的極性端之間的相互作用而與磷脂結(jié)合在一起，這并不影響磷脂的兩性作用及其在水中分散的特性，當(dāng)其攜帶藥物分子在水中分散時(shí)，分子問有序排列形成外觀類似脂質(zhì)體的多層囊。

4.黃酮磷脂復(fù)合物的生物利用度

一些黃酮類活性成分與磷脂形成復(fù)合物后可改善其在動(dòng)物體內(nèi)的吸收，從而顯著提高其生物利用度。江永南等分別以淫羊藿黃酮及其磷脂復(fù)合物給SD大鼠灌胃（劑量為淫羊藿苷100mgkg-1），分別比較淫羊藿黃酮中淫羊藿苷和淫羊藿磷脂復(fù)合物的AUC、達(dá)峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)（Tmax），二者差異有顯著性。提示淫羊藿黃酮磷脂復(fù)合物可明顯改善淫羊藿苷在大鼠體內(nèi)的吸收，有效提高淫羊藿苷的生物利用度。

5.黃酮磷脂復(fù)合物的藥理作用

研究發(fā)現(xiàn)，一些黃酮類中藥活性成分與磷脂形成復(fù)合物后其藥理作用可有不同程度的增強(qiáng)。王芳等采用避暗法和水迷宮法評(píng)價(jià)銀杏葉提取物（含總黃酮30.06%、總萜內(nèi)酯8.72%）磷脂酰膽堿復(fù)合物（GB-PC）對(duì)血管性癡呆（VD）模型大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響，并測(cè)定大鼠海馬組織中單胺氧化酶（MAD）及超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量。結(jié)果顯示，銀杏葉提取物（GB）和GB-PC均能改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶功能，而GB-PC改善作用強(qiáng)于相同劑量的GB。

劉進(jìn)進(jìn)等研究發(fā)現(xiàn)，GB-PC對(duì)缺血再灌注心肌有保護(hù)作用，且其作用強(qiáng)于等劑量的GB（按總黃酮計(jì)）。有文獻(xiàn)報(bào)道，銀杏酮酯卵磷脂復(fù)合物對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用強(qiáng)于等劑量（總黃酮）的杏靈顆粒。

此外，許多黃酮類中藥活性成分與磷脂形成復(fù)合物后，可延長(zhǎng)活性成分的作用時(shí)問，并有一定的緩釋作用。馬云淑等在研究葛根素及其磷脂復(fù)合物的體外透皮的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，葛根素磷脂復(fù)合物1h內(nèi)累積滲透量大于葛根素，以后增加漸緩，而葛根素的滲透速率大于復(fù)合物；但磷脂復(fù)合物在經(jīng)皮滲透24h后取樣檢驗(yàn)，其累積滲透量繼續(xù)增加，而葛根素樣品則在6h后基本達(dá)到滲透平衡，接受液中葛根素含量不再增加。一般認(rèn)為，易透過皮膚的藥物既具有良好的脂溶性，又有適度的水溶性，才能較迅速、多量地透過脂性細(xì)胞膜并進(jìn)入水性體液中，隨血液循環(huán)起全身治療作用。藥物的磷脂復(fù)合物親脂性較原形藥物強(qiáng)，相對(duì)易于滲透角質(zhì)層。葛根素的磷脂復(fù)合物其脂溶性增大能迅速滲入皮膚角質(zhì)層，而同樣因其較強(qiáng)親脂性而暫時(shí)貯存于真皮中，復(fù)合物結(jié)構(gòu)中的藥物則逐漸釋放，溶解于水性的接收液中。

6.黃酮磷脂復(fù)合物的應(yīng)用

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)磷脂復(fù)合物的研究相繼開展起來，對(duì)很多適合做成磷脂復(fù)合物的中藥，如水飛薊賓、葛根素、靛玉紅、殼聚糖、銀杏提取物、燈盞花素、人參總皂苷、淫羊藿黃酮、黃芩苷、丹皮酚等都已進(jìn)行了復(fù)合物的制劑學(xué)研究。但是， 這些都還僅僅局限在實(shí)驗(yàn)室研究階段，尚未做成產(chǎn)品上市。而國(guó)外已有很多產(chǎn)品上市，包括水飛薊素、水飛薊賓、甘草次酸、綠茶提取物、銀杏提取物、葡萄籽提取物、人參提取物、山楂提取物等數(shù)10種磷脂復(fù)合物的專利及保健品，且有硬膠囊、軟膠囊、霜?jiǎng)⒛z、顆粒、乳劑等多種劑型。

中藥活性成分磷脂復(fù)合物的研發(fā)被視為傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域的一個(gè)重大突破，作為一種新的有潛力的給藥系統(tǒng)，中藥活性成分磷脂復(fù)合物具有重要的理論意義和良好的應(yīng)用前景。中藥復(fù)方制劑中多種成分相互作用能提高療效，中藥活性成分磷脂復(fù)合物的形成有可能為中藥方劑學(xué)提供現(xiàn)代藥學(xué)的依據(jù)。但今后如何優(yōu)化中藥活性成分磷脂復(fù)合物的制備工藝、明確磷脂復(fù)合物的分析鑒別和體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究和探索。 [科]