氮雜環(huán)丙烷與丙二酸二甲酯的串聯(lián)反應(yīng)

湯從國(guó)，田露,蘇莉，張萬(wàn)軒

(湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢 430062)

0 引言

氮雜環(huán)丙烷作為三元小環(huán)化合物，有著較大的張力，易接受不同種類的親核試劑發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)生成胺類化合物，因此其廣泛被用于有機(jī)合成反應(yīng).氮雜環(huán)丙烷的開(kāi)環(huán)反應(yīng)通常經(jīng)過(guò)氮負(fù)離子中間體，如果反應(yīng)體系中存在親電試劑，則可以捕捉該中間體，發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)多樣性的化合物[1-5].利用這種串聯(lián)反應(yīng)可以合成五元雜環(huán)化合物.例如，Ungureanu等在-78 ℃的低溫下，捕捉到氮雜環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)生成的1,3-偶極子，它與烯烴發(fā)生[3+2]的環(huán)化生成吡咯環(huán)[6]；Wu等用Sc(OTf)3催化氮雜環(huán)丙烷和腈開(kāi)環(huán)反應(yīng)后再發(fā)生分子內(nèi)親核加成，生成咪唑啉衍生物[7]；侯雪龍等利用端位炔與氮雜環(huán)反應(yīng)得到開(kāi)環(huán)產(chǎn)物，此產(chǎn)物經(jīng)分離后，在I2和AgAc催化下，氮原子與碳碳三鍵發(fā)生分子內(nèi)加成反應(yīng)，合成了具有二氫吡咯結(jié)構(gòu)的化合物[8]；特別是Manas[9]利用Cu(OTf)2催化活潑亞甲基對(duì)氮雜環(huán)的開(kāi)環(huán)反應(yīng)，合成了內(nèi)酰胺化合物，為合成內(nèi)酰胺類化合物提供了一個(gè)新的合成方法.利用此類方法合成具有多樣性的吡咯烷酮類衍生物是一個(gè)很值得研究的課題.

吡咯烷酮衍生物是重要的有機(jī)合成中間體，且廣泛存在于生物堿[10]和藥物分子中[11]，在有機(jī)合成中有著重要的作用.我們發(fā)現(xiàn)環(huán)己烷駢聯(lián)的氮雜環(huán)丙烷與丙二酸二甲酯反應(yīng)時(shí)，采用適當(dāng)?shù)娜軇?，在較高的溫度下反應(yīng)，氮雜環(huán)丙烷與丙二酸二甲酯開(kāi)環(huán)反應(yīng)后得到的中間體，可以在原位進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)親核加成-消除反應(yīng)，生成吡咯烷酮衍生物，而不僅僅停留在開(kāi)環(huán)產(chǎn)物階段[4]，且產(chǎn)率較高(45%～99%).此方法原料易得，條件簡(jiǎn)單(圖1)，為合成吡咯烷酮類物質(zhì)提供了簡(jiǎn)潔的新方法.

圖1 吡咯烷酮衍生物的合成

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑的處理

1.1.1 儀器 熔點(diǎn)測(cè)試儀：WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)試儀；紅外光譜儀：PE-Spectrum One型紅外光譜儀，KBr壓片；核磁共振儀：INOVA (600 MHz)核磁共振儀，以CDCl3為溶劑，TMS(0.05%)為內(nèi)標(biāo)；元素分析數(shù)據(jù)由德國(guó)Vario Micro型元素分析儀測(cè)定.

1.1.2 試劑處理 四氫呋喃：AR，鈉絲回流；1,4-二氧六環(huán)：AR，鈉絲回流；甲苯：AR，鈉絲回流；丙二酸二甲酯：AR，減壓蒸餾；丙二酸二乙酯：AR，減壓蒸餾；各種氮雜環(huán)丙烷為自制.

表1 吡咯烷酮衍生物的合成

a分離后的產(chǎn)率

1.2實(shí)驗(yàn)步驟氮雜環(huán)丙烷(1 mmol)、1,4-二氧六環(huán)(3 mL)、氫化鈉(未處理，60%的含量3 mmol)、丙二酸二甲酯2 mmol置于微量反應(yīng)管中，回流攪拌至原料點(diǎn)消失(TLC檢測(cè)反應(yīng)) ，柱層析(乙酸乙酯/石油醚) 分離得到產(chǎn)物(表1).

1.3 產(chǎn)物表征

2a 白色粉末. mp: 156.8～157.3 °C.1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 1.25～1.52 (m, 4H, —CH2—), 1.86～2.36 (m, 4H, —CH2—), 2.59 (dd,J=12.0, 2.4 Hz, 1H, —CH—), 3.20 (d,J=12.6 Hz, 1H, —CH—), 3.55～3.59 (m, 1H, —CH—), 3.81 (s, 3H, —OCH3), 3.86 (s, 3H, —OCH3), 6.91 (d,J=8.4 Hz, 2H, Ar—H), 7.74 (d,J=9.6 Hz, 2H, Ar—H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ: 24.1, 25.3，27.6, 29.1, 44.1, 52.6, 54.7, 55.3, 61.5, 113.2, 125.9, 132.4, 163.5, 168.8, 169.8, 170.5. IR (KBr)v: 2 946, 2 859, 1 752, 1 743, 1 673, 1 440, 1 434, 1 276, 1 166 cm-1. MS (ESI)m/z: 332.1(M+1). Anal. calcd for C18H21NO5: C 65.21, H 6.28, N 4.22; found C 65.24, H 6.39, N 4.23.

2b 白色粉末. mp: 129.0～129.8 °C.1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 1.27～1.52 (m, 4H, —CH2—), 1.87～2.37 (m, 4H, —CH2—), 2.65(dd,J=12.0, 2.4 Hz, 1H, —CH—), 3.20 (d,J=13.2 Hz, 1H, —CH—), 3.55～3.59 (m, 1H, —CH—), 3.80 (s, 3H, —OCH3), 7.42(t,J=7.8 Hz, 2H, Ar—H), 7.55 (t,J=7.2 Hz, 1H, Ar—H), 7.72 (d,J=7.2 Hz, 2H, Ar—H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ: 24.2, 25.3, 27.8, 29.3, 44.3, 52.6, 54.8, 61.9，127.9, 129.8 ,132.8, 133.9, 168.6, 170.5, 170.9. IR (KBr)v: 2 946, 2 859, 1 752, 1 743, 1 673, 1 440, 1 276, 1 166, 1 097 cm-1. MS (ESI)m/z: 302.1 (M+1). Anal. calcd for C17H19NO4: C 67.91, H 6.29, N 4.62; found C 67.76, H 6.36, N 4.65.

2c 白色粉末. mp: 129.9～131.6 ℃.1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 1.25～1.52 (m, 4H, —CH2—) , 1.87～2.36 (m, 4H, —CH2—), 2.63 (dd,J=12.0, 2.4 Hz, 1H, —CH—), 3.20 (d,J=12.6 Hz, 1H, —CH—), 3.55～3.58 (m, 1H, —CH—), 3.80 (s, 3H, —OCH3), 7.40 (d,J=8.4 Hz, 2H, Ar—H), 7.65 (d,J=7.8 Hz, 2H, Ar—H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ: 24.2, 25.3, 27.7, 29.2, 44.2, 52.7, 54.7, 61.9, 128.3, 131.2, 132.2, 139.3, 168.6, 169.8, 170.7. IR (KBr)v: 2 960, 2 921, 2 859, 1 727, 1 687, 1 592 cm-1. MS (ESI)m/z: 336.0(M+1). Anal. calcd for C17H18ClNO4: C 61.18, H 5.42, N 4.15; found C 60.81, H 5.40, N 4.17.

2d 白色粉末. mp: 131.0～132.1 ℃.1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 1.26～1.53 (m, 4H, —CH2—), 1.88～2.37 (m, 4H, —CH2—), 2.69 (dd,J=12, 2.4 Hz, 1H, —CH—), 3.21 (d,J=13.2 Hz, 1H, —CH—), 3.55～3.59 (m, 1H, —CH—), 3.81 (s, 3H, —OCH3), 7.72 (d,J=7.8 Hz, 2H, Ar—H), 7.76 (d,J=8.4 Hz, 2H, Ar—H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ: 24.2, 25.2, 27.7, 29.2, 44.3, 52.7, 54.5, 61.8, 115.8, 117.8, 129.9, 131.7, 137.9, 168.3, 169.3, 170.8. IR (KBr)v: 2 960, 2 936, 2 866, 2 228, 1 760, 1 738, 1 679, 1 437, 1 279, 1 152 cm-1. MS (ESI)m/z: 327.1(M+1). Anal. calcd for C18H18N2O4: C 66.85, H 5.61, N 8.59; found C 66.25, H 5.56, N 8.58.

2e 白色粉末. mp: 138.1～139.8 ℃1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 1.25～1.54(m, 4H, —CH2—) , 1.88～2.36 (m, 4H, —CH2—), 2.64 (dd,J=9.6, 1.8 Hz, 1H, —CH—), 3.20 (d,J=12.6 Hz, 1H, —CH—), 3.53～3.56 (m, 1H, —CH—), 3.82 (s, 3H, —OCH3), 7.51(s, 1H, Ar—H), 7.52(s, 2H, Ar—H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ: 24.2, 25.3, 27.7, 29.1, 44.1, 52.8, 54.5, 61.7, 127.8, 132.3, 134.8, 136.7, 168.2, 168.4, 170.9. IR (KBr)v: 3 080, 2 936, 2 857, 1 759, 1 782, 1 668, 1 567, 1 438, 1 281, 1 169 cm-1. MS (ESI)m/z: 370.0 (M+1). Anal. calcd for C17H17Cl2NO4: C 55.06, H 4.65, N 3.72; found C 55.15, H 4.63, N 3.78.

2f 白色粉末. mp: 193.0～193.2 ℃.1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 1.25～1.54 (m, 4H, —CH2—), 1.88～2.38 (m, 4H, —CH2—), 2.97 (dd,J=9.6, 1.8 Hz, 1H, —CH—), 3.24 (d,J=13.2 Hz, 1H, —CH—)), 3.59～3.62 (m, 1H, —CH—), 3.77 (s, 3H, —OCH3), 7.56 (d,J=8.4 Hz, 1H, Ar—H), 8.20～8.24 (m, 2H, Ar—H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ: 24.4, 25.2, 27.7, 29.5, 44.4, 52.8, 54.2, 62.3, 123.8, 125.6. 130.7, 136.8, 137.6, 146.3, 165.6, 167.7, 170.6. IR (KBr)v: 3 103, 2 994, 2 944, 2 859, 1 758, 1 732, 1 697, 1 525, 1 439, 1 325, 1 169 cm-1. MS (ESI)m/z: 381.0 (M+1). Anal. calcd for C17H17ClN2O6: C 53.69, H 4.53, N 7.32; found C 53.62, H 4.50, N 7.36.

2g 白色粉末，mp: 124.1～125.6 ℃.1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 1.24～1.57 (m, 4H, —CH2—), 1.79～2.23 (m, 4H, —CH2—), 2.44 (s, 3H, —CH3), 2.89 (dd,J=12.6, 3 Hz, 1H, —CH—), 3.07 (d,J=13.2 Hz, 1H, —CH—), 3.47～3.52 (m, 1H, —CH—), 3.76 (s, 1H, —OCH3), 7.33(d,J=7.8 Hz, 2H, Ar—H), 7.88 (d,J=8.4 Hz, 2H, Ar—H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ: 21.6, 24.3, 25.0, 27.6, 31.1, 45.2, 52.7, 54.2, 64.3,127.9, 129.6, 135.5, 145.1, 167.7, 169.5. IR (KBr)v: 2 988, 2 942, 2 863, 1 752, 1 736, 1 597, 1 441, 1 364, 1 262, 1 168 cm-1. MS (ESI)m/z: 352.1 (M+1). Anal. calcd for C17H21NO5S: C 58.55, H 6.05, N 3.97; found C 58.10, H 6.02, N 3.99.

2h 無(wú)色油狀液體.1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 1.25～1.57 (m, 4H, —CH2—),δ: 1.80～2.24 (m, 4H, —CH2—), 2.89 (dd,J=12.0, 1.8 Hz, 1H, —CH—), 3.10 (d,J=13.2 Hz, 1H, —CH—), 3.49～3.54 (m, 1H, —CH—), 3.76 (s, 1H, —OCH3), 7.55 (t,J=7.2 Hz, 2H, Ar—H) , 7.66 (t,J=7.8 Hz, 1H, Ar—H), 8.01 (d,J=7.8 Hz, 2H, Ar—H).13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ: 24.3, 25.1, 27.7, 31.2, 45.2, 52.7, 54.3, 64.6, 127.8, 129.0, 133.9, 138.7, 167.7, 169.5. IR (KBr)v: 2 939, 2 863, 1 754, 1 449, 1 367, 1 170, 1 088 cm-1. MS (ESI)m/z: 338.1 (M+1). Anal. calcd for C16H19NO5S: C 56.92, H 5.62, N 4.15; found C 56.96, H 5.68, N 4.15.

2 結(jié)果與討論

以氮雜環(huán)1b(圖1， R=Bz)與丙二酸二甲酯的反應(yīng)為例對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了討論，實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表2.1b在室溫下與丙二酸二甲酯反應(yīng)，以99%的產(chǎn)率得到開(kāi)環(huán)產(chǎn)物2b(表2，反應(yīng)1)，沒(méi)有檢測(cè)到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，這與Frans Compernolle小組[4]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致.當(dāng)升高反應(yīng)溫度(在THF中回流)時(shí)，則以57%的產(chǎn)率得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物3b，開(kāi)環(huán)產(chǎn)物只有40%(表2，反應(yīng)2).在甲苯中回流(反應(yīng)溫度110 ℃)，產(chǎn)物2b的收率與在THF中回流反應(yīng)時(shí)相近(表2，反應(yīng)3)；但在1,4-二氧六環(huán)中回流時(shí)，以91% 的產(chǎn)率得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物3b(表2，反應(yīng)4).這些結(jié)果表明在醚類溶劑中、在較高的溫度下反應(yīng)，對(duì)生成環(huán)狀的吡咯烷酮類物質(zhì)最為有利.若用丙二酸二乙酯代替丙二酸二甲酯在1,4-二氧六環(huán)中回流反應(yīng)，則目標(biāo)產(chǎn)物2b的產(chǎn)率明顯降低(表2，反應(yīng)5)，這可能是因?yàn)橐阴サ姆磻?yīng)活性比甲酯的低.

表2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

a反應(yīng)1～4的原料是1b (1 mmol)，丙二酸二甲酯(2 mmol), 氫化鈉(3 mmol); 在反應(yīng)5中，用等量的丙二酸二乙酯代替丙二酸二甲酯.b分離產(chǎn)率：括號(hào)內(nèi)分別是2b/3b的分離產(chǎn)率.

圖2 1n、1i的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖3 反應(yīng)機(jī)理示意圖

為了進(jìn)一步研究該反應(yīng)的適用性，我們選用不同的氮雜環(huán)與丙二酸二乙酯/NaH在1,4-二氧六環(huán)中回流反應(yīng).從表1可以看出，對(duì)于與環(huán)己烷駢聯(lián)的氮雜環(huán)，當(dāng)其氮原子上聯(lián)有較強(qiáng)吸電子基時(shí)(1a～1h)，該反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，產(chǎn)物2的產(chǎn)率可以達(dá)到45%～99%(表1，反應(yīng)1～8)；氮原子上取代基R的吸電子能力越強(qiáng)，則反應(yīng)產(chǎn)率越高(表1，反應(yīng)1～3)；而聯(lián)有烯丙基的1m第一步開(kāi)環(huán)反應(yīng)就不能發(fā)生(表1，反應(yīng)9).這是由于烯丙基吸電子能力弱，導(dǎo)致1m反應(yīng)活性低.苯環(huán)上聯(lián)有兩個(gè)吸電子基的苯甲?；s環(huán)1f和1e只給出中等產(chǎn)率，可能是受位阻的影響.對(duì)氰基苯甲?；m然具有強(qiáng)吸電子能力，但相應(yīng)的氮雜環(huán)1d反應(yīng)時(shí)，生成了一個(gè)結(jié)構(gòu)未知的副產(chǎn)物，使得吡咯烷酮衍生物2d的產(chǎn)率異常偏低.

除以上與環(huán)己烷駢聯(lián)的氮雜環(huán)外，我們還研究了與環(huán)戊烷駢聯(lián)的氮雜環(huán)1n和結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的氮雜環(huán)1i(圖2)的反應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)1n的開(kāi)環(huán)反應(yīng)不能發(fā)生；1i雖然可以順利反應(yīng)，但產(chǎn)物有多種立體異體，難以分離提純，用于合成價(jià)值不大.

根據(jù)以上結(jié)果，推測(cè)該反應(yīng)按如下機(jī)理進(jìn)行(圖3).首先是丙二酸二甲酯在氫化鈉的作用生成丙二酸二甲酯碳負(fù)離子，該離子進(jìn)攻氮雜環(huán)1，生成含有氮負(fù)離子的中間體4.在較高的溫度下，中間體4能夠進(jìn)攻分子內(nèi)的一個(gè)羰基形成中間體5，再失去甲氧基負(fù)離子形成關(guān)環(huán)的吡咯烷酮衍生物2.如果在較低的溫度下反應(yīng)，中間體4與分子內(nèi)的羰基不能反應(yīng)，但能夠在反應(yīng)后處理階段，從水中得到一個(gè)質(zhì)子，生成開(kāi)環(huán)產(chǎn)物3.

3 結(jié)論

環(huán)己烷駢聯(lián)的氮雜環(huán)丙烷與丙二酸二甲酯/氫化鈉在室溫下反應(yīng)，只生成開(kāi)環(huán)產(chǎn)物環(huán)己胺衍生物；若在二氧六環(huán)中回流，則進(jìn)一步發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)，以高產(chǎn)率得到吡咯烷酮衍生物(產(chǎn)率45%～99%).該法為合成吡咯烷酮衍生物提供了一個(gè)簡(jiǎn)便的新方法.

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