阿立哌唑輔助氟伏沙明治療強(qiáng)迫障礙的臨床觀察

魏宏強(qiáng) 康瑞 李愛玲 趙秀娟

強(qiáng)迫障礙是一種以無法自控或擺脫的強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫沖 動和（或）強(qiáng)迫行為等癥狀為主要表現(xiàn)的神經(jīng)癥[1]，其病程遷延，癥狀常明顯影響患者的社會功能，而臨床療效往往欠佳。氟伏沙明（fluvoxamine）為一種選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）[2]，常被視為治療強(qiáng)迫障礙的一線臨床用藥。本研究旨在探討阿立哌唑輔助氟伏沙明治療強(qiáng)迫障礙的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者均為鄭州市第八人民醫(yī)院2011年6月-2012年4月連續(xù)入組的門診患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際疾病分類第10版（ICD-10）強(qiáng)迫障礙（F42）中混合性強(qiáng)迫思維和動作（F42.2）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）Yale-Brown強(qiáng)迫量表（Y-BOCS）總分≥16分[4]；（3）年齡18～65歲，男女均可；（4）獲患者本人及家屬書面知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前1周內(nèi)曾使用抗精神病藥物或抗抑郁藥物；（2）入組前2周曾使用單胺氧化酶抑制劑[5]；（3）曾患腦器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重心臟病或肝腎功能不全等重大疾病；（4）伴有急性感染、外傷、應(yīng)激等情況；（5）處于妊娠或哺乳期婦女；（6）有精神活性物質(zhì)依賴史。共擬入組54例以混合性強(qiáng)迫思維和動作為主要表現(xiàn)的強(qiáng)迫障礙患者，采用單盲法將受試者隱蔽后，用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組（各27例）：阿立哌唑（aripiprazole） 輔助氟伏沙明組（研究組）、氟伏沙明組（對照組）。兩組患者因失訪而分別脫落1例、2例，最后入組分別為26例、25例。各組一般資料見表1。兩組間性別構(gòu)成比、平均年齡、強(qiáng)迫障礙病程、基線強(qiáng)迫思維評分、基線強(qiáng)迫行為評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計 本研究為隨機(jī)、單盲對照研究，采用重復(fù)測量資料設(shè)計類型；觀察時間均為8周。

1.2.2 治療方法 研究用藥為阿立哌唑口腔崩解片（商品名：博思清，康弘藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：5 mg）和馬來酸氟伏沙明片（商品名：蘭釋，蘇威制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格：50 mg），研究組采用阿立哌唑（aripiprazole） 輔助氟伏沙明組治療，對照組采用氟伏沙明治療，據(jù)患者病情及耐受性調(diào)整用藥。研究組阿立哌唑起始劑量為5 mg/d，原則上加量至10 mg/d保持不變，若患者難以耐受可減量，其劑量范圍為2.5～10 mg/d，平均（7.98±2.24）mg/d；研究組、對照組氟伏沙明起始劑量均為50 mg/d，劑量范圍分別為250～300 mg/d，平均（280.77±24.81）mg/d；250～300 mg/d，平均（284.00±23.81）mg/d；必要時均可使用常規(guī)劑量的勞拉西泮（lorazepam）或氯硝西泮（clonazepam）改善失眠、焦慮癥狀，使用常規(guī)劑量的苯海索（benzhexol）對癥治療錐體外系副反應(yīng)。

1.3 評定方法 采用Y-BOCS因子分變化評定強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫行為癥狀的療效；采用Y-BOCS減分率評定強(qiáng)迫癥狀的療效；Y-BOCS共10個項目，每項為0～4五級評分，前5項、后5項分別主要評定強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫行為癥狀；減分率=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%；有效：減分率≥30%；無效：減分率<30%。于治療前和治療2、4、6、8周末由1名精神科主治醫(yī)師負(fù)責(zé)評定患者的強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫行為癥狀因子分。于治療期間隨時記錄藥物不良反應(yīng)，并采用副反應(yīng)量表（TESS）評定不良反應(yīng)發(fā)生率[6]；于治療前和治療8周末檢查患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用重復(fù)測量資料方差分析、獨立樣本t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料采用字2檢驗；采用Levene檢驗方差齊性；組內(nèi)兩兩比較采用Bonferroni檢驗；各方法均采用雙側(cè)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各治療時點強(qiáng)迫癥狀因子分比較 由球形檢驗可知，兩組間強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫行為癥狀評分處理主效應(yīng)均為P<0.05（F=10.076，F(xiàn)=11.862），表明兩種治療方法對患者強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫行為癥狀評分的影響有統(tǒng)計學(xué)意義；時間主效應(yīng)均為P<0.05（F=336.553，F(xiàn)=219.720），表明兩組患者在各治療時點的總體強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫行為癥狀評分均數(shù)不全相同。研究組的強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫行為評分在基線及2、4、6、8周末時點間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；2周末時，兩組間的強(qiáng)迫思維評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而強(qiáng)迫行為評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；4周末時，兩組間的強(qiáng)迫行為評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組各治療時點強(qiáng)迫癥狀因子分比較（±s） 分

表2 兩組各治療時點強(qiáng)迫癥狀因子分比較（±s） 分

采用t檢驗，與對照組比較，*P<0.05；采用Bonferroni檢驗：與2周末比較， #P<0.05；與6周末比較，△P<0.05

組別 癥狀類別 基線治療2周末 4周末 6周末 8周末對照組（n=25） 強(qiáng)迫思維 16.26±1.61 16.28±1.54 14.68±1.35 13.72±1.49 13.08±1.93強(qiáng)迫行為 16.92±1.71 16.72±1.77 16.36±1.63 14.32±1.35 13.28±1.57研究組（n=26） 強(qiáng)迫思維 16.35±2.19# 15.15±2.44* 13.04±2.05#△ 11.35±2.23 10.38±2.56△強(qiáng)迫行為 16.58±2.02# 16.23±2.03 14.08±2.24*#△ 11.58±2.24 10.54±2.80△

2.2 兩組治療后強(qiáng)迫癥狀有效率比較 治療8周末時，研究組的強(qiáng)迫癥狀有效17例，無效9例，有效率為65.4%；對照組有效9例，無效16例，有效率為36.0%；兩組強(qiáng)迫癥狀有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.404，P=0.036）。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 治療8周末時，兩組肝功異常、肌強(qiáng)直、視力模糊、出汗、惡心嘔吐、頭暈、口干、便秘的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖及腎功能均未見明顯異常。見表3。

表3 兩組發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)比較 例（%）

2.4 合并用藥情況 研究組、對照組分別使用苯二氮卓類藥物20例、19例，使用率分別為76.9%、76.0%，其中勞拉西泮分別占61.3%、58.6%；氯硝西泮分別占38.7%、41.4%；兩組間苯二氮卓類使用率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.006，P=0.938）；兩組分別使用苯海索3例、0例，使用率分別為11.5%、0；兩組間苯海索使用率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=3.065，P=0.080）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，研究組的強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫行為癥狀評分分別在2、4周末與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且均持續(xù)下降至終點；8周末時兩組間強(qiáng)迫癥狀有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，研究組有效率高，而不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。即阿立哌唑輔助氟伏沙明可有效、持續(xù)地改善強(qiáng)迫障礙的強(qiáng)迫癥狀，且不良反應(yīng)發(fā)生率與單一氟伏沙明治療相當(dāng)。此與Pessina等[7]及Muscatello等[8]的研究結(jié)論一致。因此，筆者認(rèn)為治療強(qiáng)迫障礙起始即予阿立哌唑輔助抗抑郁劑，并持續(xù)此聯(lián)合用藥方案至終點，以促使強(qiáng)迫癥狀有效改善，從而提高臨床療效。

阿立哌唑是一種新型非典型抗精神病藥物[9]，該藥輔助氟伏沙明可有效治療強(qiáng)迫癥狀的機(jī)理尚不明確。Delle Chiaie等[10]研究認(rèn)為多巴胺活動增強(qiáng)可能是強(qiáng)迫障礙的一個病理生理因素，而抗精神病藥對抗多巴胺受體有助于提高選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）的抗強(qiáng)迫作用；SSRIs增加突觸間隙5-HT含量而激活反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，使5-HT神經(jīng)傳遞減少，而阿立哌唑?qū)?-HT1A 受體的部分激動作用可調(diào)節(jié)或減弱此反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，從而增強(qiáng)SSRIs的抗強(qiáng)迫作用。以上兩方面可能是阿立哌唑輔助氟伏沙明治療強(qiáng)迫癥狀的作用機(jī)理。

本研究還存在不足，如樣本量可進(jìn)一步擴(kuò)大，觀察時間可進(jìn)一步延長等，這些有待在今后研究中得以實施。

[1]郭萌，韓海英，李占江，等.強(qiáng)迫障礙認(rèn)知行為治療技術(shù)成分的應(yīng)用現(xiàn)狀調(diào)查[J].中國健康心理學(xué)雜志，2012，15（20）：655-657.

[2]趙芳令.度洛西汀與帕羅西汀治療老年期抑郁癥臨床對照研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（9）：31-32.

[3]世界衛(wèi)生組織.ICD-10精神與行為障礙分類[M]//范曉東，汪向東，于欣，等，譯.北京：人民衛(wèi)生出版社，1993：116-118.

[4]張明園.精神科評定量表手冊[M].第2版.長沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1998：198-203.

[5]王景田，楊赴云，張月英.單胺氧化酶抑制劑及其相互作用[J].中國藥物學(xué)雜志，2000，24（35）：351-353.

[6]Goodman W K， Price L H， Rasmussen S A，et al.The Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale：Development use and reliability[J].Arch Gen Psychiatry，1989，46（11）：1006-1011.

[7]Pessina E，Albert U，Bogetto F，et al.Aripiprazole augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessivecompulsive disorder：a 12-week open-label preliminary study[J]. Int Clin Psychopharmacol，2009，24（5）：265-269.

[8]Muscatello M R，Bruno A，Pandolfo G，et al.Effect of aripiprazole augmentation of serotonin reuptake inhibitors or clomipramine in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder：a double-blind，placebo-controlled study[J].J Clin Psychopharmacol，2011， 31（2）：174-179.

[9]王永柏.阿立哌唑與利培酮治療兒童精神分裂癥的對照研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（9）：40-41.

[10]Delle Chiaie R， Scarciglia P， Pasquini M， et al.Aripiprazole augmentation in patients with resistant obsessive compulsive disorder：a pilot study[J]. Clin Pract Epidemiol Ment Health，2011，7（45）：107-111.