抗心律失常藥物治療新進展

李曄蕾

心律失常（cardiac arrhythmia）是指心臟沖動的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度或激動次序的異常。自從1918年Frey將奎尼丁在臨床上應(yīng)用以來，抗心律失常藥物的使用已近百年。即使在射頻消融等新型方式廣泛治療心律失常的今天，對于多數(shù)患者而言，抗心律失常藥物仍是其主要治療方法或必需組成部分。心律失常的治療包括病因治療、藥物治療和非藥物治療，其中抗心律失常藥物的臨床合理應(yīng)用是臨床治療中的一個難點。當前抗心律失常藥物進展迅速，國內(nèi)外學(xué)者均對其展開多方面的研究，特別是藥物的安全性及新藥的研究。為方便廣大臨床一線醫(yī)務(wù)工作者對其有更深入的了解，本文就現(xiàn)階段的抗心律失常藥物治療進展匯總?cè)缦隆?/p>

1 常用藥物的分類

現(xiàn)在臨床上廣泛使用的仍是Williams分類方法，它根據(jù)電生理和藥理機制分為鈉通道阻滯劑（Ⅰ類）、β受體阻滯劑（Ⅱ類）、鉀通道阻滯劑（Ⅲ類）和鈣通道阻滯劑（Ⅳ類）等四類[1]。但是該方法存在一些缺陷，如：對心律失常也有治療作用的腺苷、地高辛、阿托品等未能包括在內(nèi)；某類藥物可兼有多種藥理作用，如Ⅲ類中的胺碘酮同時也有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類作用。

因此，1991年根據(jù)藥物作用靶點制定了一種新的分類方法-西西里策略。該分類方法詳細描述了每個藥物的通道受體類型和離子泵基礎(chǔ)，有助于醫(yī)師對抗心律失常藥物機制的理解[2]。但由于心律失常電生理機制的復(fù)雜性，使西西里策略在實際應(yīng)用中存在很大難度，故而臨床上仍習(xí)慣使用改良后的Vanghan Williams分類方法，其具體機制和代表藥物如表1所示[3]。

2 心律失常的藥物治療

由于不利的風險-效益比，IA類藥物在臨床的使用逐漸下降。IB類中的利多卡因雖已被廣泛用于治療急性VT，但也逐漸被其他替代藥物取代。IC類藥物在心臟結(jié)構(gòu)異常患者中禁用，并在使用時治療效果有限。β-受體阻滯劑（Ⅱ類）繼續(xù)增加他們在心律失常中的應(yīng)用頻率。第Ⅲ類藥物是目前使用最廣泛的抗心律失常藥物，Ⅳ類的使用也較有限。而作為具有獨特機制的地高辛和腺苷，可能仍會保留其在抗心律失常藥物中的地位?？剐穆墒СＫ幬镌谝种菩穆墒С５耐瑫r，也可以增加死亡率，因此這些藥物在安全性和實用性方面將繼續(xù)接受嚴格的審查[4]。

表1 抗心律失常藥物的Vanghan Williams分類及其代表藥物

2.1 房顫的藥物選擇 房顫的基本治療原則為治療基礎(chǔ)疾病、重視抗凝、控制心室率。對首次發(fā)作、癥狀明顯、有可逆性因素的房顫患者，以及可能長期保持竇性心律的患者，首要任務(wù)是節(jié)律轉(zhuǎn)復(fù)與控制。臨床上有效轉(zhuǎn)復(fù)并保持竇性心律的藥物常有胺碘酮、索他洛爾、多非利特及普羅帕酮等。近年來，射頻消融在房顫的治療中取得了較大進展。經(jīng)過國內(nèi)外一些心臟中心的臨床研究，環(huán)肺靜脈射頻消融術(shù)（CAPV）使房顫轉(zhuǎn)為竇律的成功率較高，且嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較低，越來越被廣大學(xué)者認可[5]。

2.2 室性心律失常的藥物選擇 室律失常也強調(diào)病因治療，此外還注重改善基質(zhì)、調(diào)整神經(jīng)體液活性、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。能有效終止室律失常藥物常有利多卡因、胺碘酮、普羅帕酮等。

利多卡因常用于各種病因引起的室性心律失常，不過近年來其地位一度受到質(zhì)疑。2004版ACC/AHA STEMI指南在室性心動過速/室顫（VT/VF）的治療中未推薦使用利多卡因[6]。2005版ACC/AHA心衰治療指南對于心衰合并室性心律失常的患者中，在預(yù)防猝死方面不推薦使用除了胺碘酮以外的抗心律失常藥物[7]。2009版ACC/AHA心衰治療指南對利多卡因的應(yīng)用較2005版相比也未做明顯改動[8]。雖然利多卡因的促心律失常作用以及對血液動力學(xué)的影響均較小，但最新指南仍不推薦使用[9-10]，可能主要是其終止VT/VF的效率不及胺碘酮、普酰胺，同時還可能誘發(fā)心跳驟停，在急性心梗中反而使死亡率升高。因此，利多卡因在目前的心肺復(fù)蘇及高級心臟生命支持中逐漸被胺碘酮取代[11]。

胺碘酮是擁有較多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗心律失常藥物。2005版ACLS指南中首選胺碘酮來終止穩(wěn)定性室性心動過速[12]。目前胺碘酮的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)可主要概括為：（1）胺碘酮在治療和預(yù)防危及生命的心律失常中療效肯定，是首選藥物；（2）在冠心病、心衰中胺碘酮的應(yīng)用對死亡率影響是中性的，故對有房顫、有癥狀的非持續(xù)性室性心動過速仍可以應(yīng)用；（3）在心梗、心衰、心肌病猝死的一級預(yù)防中不主張應(yīng)用胺碘酮，二級預(yù)防應(yīng)用可提高生存率；（4）在對心臟驟停搶救中，胺碘酮取代了利多卡因的使用，由于其存活率高于利多卡因和安慰劑[13]。

2.3 副作用 在應(yīng)用抗心律失常藥物時，引起原有的心律失常加重或誘發(fā)了新的心律失常，稱為抗心律失常藥物的致心律失常作用（proarrhythmia）。目前認為，ⅠA類和IC類藥物最容易引起致心律失常作用。ⅠA類可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型心室顫動與室性心動過速，而ⅠC類藥物強大的Na+通道阻斷作用可誘發(fā)寬QRS波型室性心動過速；ⅠB類相對較少發(fā)生致心律失常作用，但利多卡因在急性心梗中的療效和安全性較胺碘酮差。Ⅲ類比Ⅰ類相比致心律失常作用較少，但亦可引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速；Ⅱ類與Ⅳ類可引起過緩型心律失常?？剐穆墒СＫ幬镌谝恍┗颊咧械闹滦穆墒СＷ饔檬侵滤佬缘?，故其應(yīng)用安全性應(yīng)放于第1位，必須嚴格掌握抗心律失常藥物的應(yīng)用指征[14]。

3 新的治療方向

從20世紀90年代開始，抗心律失常藥物的研究重點已從Ⅰ類轉(zhuǎn)向Ⅲ類。與此同時，人們開始質(zhì)疑阻斷某一特定離子通道后的治療效果。除胺碘酮外，逐漸展開對多通道阻滯或特殊電生理機制藥物的開發(fā)和研究。

3.1 決奈達?。╠ronedarone） 決奈達隆是一種新型的Ⅲ類抗心律失常藥物，同時也具有Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅳ類的某些作用，可阻滯鈉、鉀、鈣等多種離子通道。決奈達隆親脂性較低，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是非碘化的呋喃衍生物。而胺碘酮是碘苯呋喃衍生物，因此它也具有胺碘酮的部分特性和療效，但沒有胺碘酮的心外不良反應(yīng)。決奈達隆使用過程中偶有甲狀腺、肺、眼毒性以及尖端扭轉(zhuǎn)型室速等不良反應(yīng)。國外研究表明，決奈達隆可降低具有心血管危險因素患者的死亡率及住院率，因而是目前治療房顫中有較好應(yīng)用前景的抗心律失常藥物[15]。他雖然在預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的有效性上不如胺碘酮，但其安全性高于胺碘酮[16]。然而對于心衰較嚴重的患者，使用決奈達隆后存在增加心血管死亡率的風險[17]。因此在心衰治療的同時，特別是失代償狀態(tài)尚未糾正時，一定要慎用決奈達隆。

3.2 伊布利特（ibutilide） 伊布利特是Ⅲ類抗心律失常藥物中的第2代，化學(xué)結(jié)構(gòu)與索他洛爾相似，是甲磺酸酯的衍生物。當其濃度在10-9mol/L時，可以激活慢的內(nèi)向鈉電流[18]，這是其他Ⅲ類藥物所沒有的電生理基礎(chǔ)，因此能更強地快速轉(zhuǎn)復(fù)房撲、房顫[19]。該藥的清除率較高，但是其首過效應(yīng)明顯，因此不建議長期口服。

3.3 chromanol 293B chromanol 293B是第1個被報道通過阻滯cAMP來調(diào)節(jié)K+通道，從而間接影響Cl-轉(zhuǎn)運的化合物。它對人和豚鼠心肌細胞上的IKs具有選擇性抑制作用，而對其他如INa、IKr和ICa-L等離子通道均無影響[20]。此外，它還能頻率依賴性延長ERP和APD，即增加刺激頻率時，ERP和APD明顯延長；而減慢刺激頻率時，ERP和APD的延長程度下降。但是本品尚處于實驗研發(fā)狀態(tài)，未投入臨床應(yīng)用。

總之，在兼顧安全性的基礎(chǔ)上，以胺碘酮為代表的Ⅲ類藥物在相當長時間內(nèi)仍然是臨床治療心律失常的一線藥物，而有多通道復(fù)合阻滯作用的Ⅲ類抗心律失常藥物可能給臨床治療帶來新的應(yīng)用前景。

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