非艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎臨床分析

韓冰 王志紅 王明棟 王洪

兩性霉素B(AmB)聯(lián)合三唑類抗真菌劑是治療非艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎(隱腦)經(jīng)典療法，三唑類藥物目前應(yīng)用主要集中在氟康唑(FCZ)和伏立康唑(VRC)，關(guān)于二者的療效比較和AmB聯(lián)合FCZ耐藥情況分析文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究回顧性分析29例隱腦患者經(jīng)兩種療法治療后效果和AmB聯(lián)合FCZ的耐藥情況。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2003年1月至2012年12月住院治療隱腦確診(本院或外院)或臨床診斷病例，病案室查閱病例，剔除病例資料不完整、HIV血清學(xué)陽性和早年單獨(dú)應(yīng)用FCZ或AmB者，及治療不足7 d者，最終共得29例，其中男13例，女16例。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)亞急性或慢性起病;(2)臨床出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛，伴有腦膜刺激征、顱內(nèi)壓增高癥候群、意識障礙、顱神經(jīng)和脊神經(jīng)損害等;(3)腦脊液檢查:壓力增高，生化指標(biāo)白細(xì)胞數(shù)和蛋白質(zhì)輕中度增多，糖及氯化物含量降低;涂片或培養(yǎng)陽性，或抗原檢測陽性;(4)血清抗HIV陰性。

1．2 病例分組與治療

1．2．1 病例分組

1．2．1．1 把29例患者按照治療方法分組:①AmB+FCZ組，男8例，女11例;年齡(40±19)歲;發(fā)病至確診時間(27±21)d。②AmB+VRC組，男5例，女5例;年齡(41±18)歲;發(fā)病至確診時間(23±14)d。2組患者性別比、年齡和發(fā)病至確診時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)。

1．2．1．2 把19例經(jīng)AmB聯(lián)合FCZ治療患者，按照治療年份進(jìn)行分組:①2007至2009年組，男3例，女5例;年齡(40±23)歲;發(fā)病至確診時間(26±10)d。②2010至2012年組，男5例，女6例;年齡(41±18)歲;發(fā)病至確診時間(28±27)d。2組患者性別比、年齡和發(fā)病至確診時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)。

1．2．2 治療方法:AmB粉針(上海新先鋒藥業(yè);批號:H31020926)，起始劑量為0．5 ～1 mg，以后增加5 mg/d，直至20～35 mg/d，緩慢避光靜脈滴注;鞘內(nèi)注射每2～3天進(jìn)行1次，起始劑量自 0．05 mg/次，以后每次增加 0．05 mg，直至 0．2 ～0．5 mg/次，總劑量不超過15 mg。FCZ(大連輝瑞制藥公司;批號:H10960164)，200～400 mg/d，靜脈滴注。VRC(晉城海斯藥業(yè);批號:H20058963)，首日劑量 6 mg/kg，維持劑量4 mg/kg，2次/d。

1．3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照侵襲性真菌病療效評估標(biāo)準(zhǔn)，具體如下［1］:(1)完全應(yīng)答(complete response，CR):臨床癥狀消失，腦脊液常規(guī)及生化檢查正常和真菌培養(yǎng)陰性;(2)部分應(yīng)答(partialresponse，PR):臨床癥狀好轉(zhuǎn)，腦脊液常規(guī)及生化檢查改善和真菌培養(yǎng)陰性;(3)無應(yīng)答(failure):出現(xiàn)以下情況之一者，臨床癥狀或腦脊液常規(guī)、生化檢查惡化，或真菌培養(yǎng)陰性，或死亡?？傆行?［(CR例數(shù)+PR例數(shù))/全部病例數(shù)］×100%。

1．4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 AmB+FCZ組和AmB+VRC組療效比較

2．1．1 2組療效比較:2組有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見表1。

表1 隱球菌腦膜炎患者預(yù)后比較 例(%)

2．1．2 2組治療前腦脊液情況:2組有7個惡化或死亡病例，均只在門診或急診行腦脊液檢查，診斷明確，3例家屬拒絕再次腰椎穿刺檢查，4例因合并其他疾病，病情危重未行腦脊液檢查，缺乏腦脊液檢查資料，故對剩余22例進(jìn)行分析，其中AmB+FCZ組14例，AmB+VRC組8例。2組病例治療前年齡、發(fā)病至確診時間、腦脊液常規(guī)及生化檢查差異情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)。見表2。

表2隱球菌腦膜炎患者治療前一般資料及腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

表2隱球菌腦膜炎患者治療前一般資料及腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

組別 年齡(歲) 確診時間(d) 顱內(nèi)壓(mm H2O) 白細(xì)胞(106/L) 葡萄糖(mmol/L) 蛋白質(zhì)(g/L) 氯化物(mmol/L)AmB+FCZ組(n=14) 41±20 28±23 323±171 133±168 1．68±1．34 0．94±0．59 116 ±9 AmB+VRC 組(n=8) 46±17 23±16 305±132 117±147 2．36±1．57 0．77±0．39 117±8 P值0．557 0．586 0．797 0．832 0．296 0．458 0．663

2．1．3 早期(一周)應(yīng)答情況:22例均于治療1周時行腰椎穿刺，留取腦脊液，行常規(guī)及生化檢查。兩種療法治療1周后腦脊液含糖量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)。見表3。

表3 隱球菌腦膜炎患者治療1周腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

表3 隱球菌腦膜炎患者治療1周腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

組別 顱內(nèi)壓(mm H2O) 白細(xì)胞(×106/L) 葡萄糖(mmol/L) 蛋白質(zhì)(g/L) 氯化物(mmol/L)0．205 0．692 0．03 0．757 0．482 253 ±97 80 ±73 2．021 ±1．414 0．886 ±0．525 117 ±9 AmB+VRC 組(n=8) 325 ±161 64 ±122 3．456 ±1．340 1．013 ±1．355 120 ±9 P值A(chǔ)mB+FCZ組(n=14)

2．1．4 治療后腦脊液情況:兩種療法治療后腦脊液蛋白質(zhì)含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)。見表4。

表4 隱球菌腦膜炎患者治療后腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

表4 隱球菌腦膜炎患者治療后腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

表5 AmB+FCZ治療隱球菌腦膜炎患者預(yù)后比較 例(%)

組別 顱內(nèi)壓(mm H2O) 白細(xì)胞(×106/L) 葡萄糖(mmol/L) 蛋白質(zhì)(g/L) 氯化物(mmol/L)0．555 0．623 0．080 0．031 0．253 211 ±100 44 ±104 2．74 ±1．28 0．64 ±0．30 123 ±6 AmB+VRC 組(n=8) 238±101 24±38 3．83±1．43 0．37±0．14 126±5 P值A(chǔ)mB+FCZ組(n=14)

2．2 AmB+FCZ組2007至2009和2010至2012年組療效比較

2．2．1 2組療效比較:2組有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見表5。

2．2．2 2組治療前后腦脊液情況:2組5例死亡或惡化患者資料不完整，對剩余14例治療前、后腦脊液情況進(jìn)行分析，2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)。見表6、7。

組別 有效 無效2007 至2009 年組(n=8) 6(75．0) 2(25．0)2010 至2012 年組(n=11) 8(72．7) 3(27．3)χ2值0．012 P值0．912

表6隱球菌腦膜炎患者治療前一般資料及腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

表6隱球菌腦膜炎患者治療前一般資料及腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

組別 年齡(歲) 確診時間(d) 顱內(nèi)壓(mm H2O) 白細(xì)胞(×106/L) 葡萄糖(mmol/L) 蛋白質(zhì)(g/L) 氯化物(mmol/L)2007至2009年組(n=6) 45±25 25±10 332±226 195±220 1．62±1．61 0．88±0．33 114 ±9 2010至2012年組(n=8) 38±17 30±30 317±135 86±110 1．73±1．21 0．99±0．74 117±9 P值0．521 0．715 0．876 0．245 0．886 0．743 0．603

表7隱球菌腦膜炎患者治療后腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

表7隱球菌腦膜炎患者治療后腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)比較±s

組別 顱內(nèi)壓(mm H2O) 白細(xì)胞(×106/L) 葡萄糖(mmol/L) 蛋白質(zhì)(g/L) 氯化物(mmol/L)2007至2009年組(n=6)0．327 0．560 0．780 0．527 0．351 180 ±77 24 ±16 2．6330．42 0．57 ±0．23 125 ±5 2010至2012年組(n=8) 235±114 58±139 2．81±1．70 0．68±0．35 122±7 P值

3 討論

近年來，隨著糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗生素的廣泛應(yīng)用，免疫功能低下疾病增多，器官移植和顱內(nèi)有創(chuàng)檢查新技術(shù)開展，以及隱球菌檢測水平提高等，隱腦的發(fā)病呈明顯上升趨勢［2］。

AmB和三唑類抗真菌劑均為臨床上常用的抗真菌藥物，各有優(yōu)缺點(diǎn)。AmB是多烯類抗真菌劑，對深部真菌感染療效確定，但是需要在兩周左右達(dá)到治療濃度。三唑類抗真菌劑是抑菌藥物，容易通過血腦屏障，起效快。從兩類藥物的作用機(jī)制分析，聯(lián)合用藥不能產(chǎn)生協(xié)同或累加作用，但是在AmB起效前，三唑類藥物能夠有效抑制隱球菌的繁殖，控制病情進(jìn)展。2010年，AmB聯(lián)合氟胞嘧啶(5-FC)被美國感染病學(xué)會制訂為治療隱球菌病的首選方案［3］。然而，嚴(yán)穎等［4］把52例患者分為AmB聯(lián)合5-FC組和 FCZ聯(lián)合5-FC組，有效率分別為65．63%和60．00%，低于我們的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。因此，AmB聯(lián)合三唑類抗真菌劑可能是一種對國人更有效的治療方式。

AmB通過與細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，引起小分子物質(zhì)和電解質(zhì)外滲，不可逆的發(fā)生殺菌活性。人體細(xì)胞膜同樣存在麥角固醇，不良反應(yīng)的發(fā)生不可避免，以低鉀血癥為著。本研究顯示低鉀血癥發(fā)生率為35．7%，最低達(dá)2．1 mg/dl，經(jīng)過補(bǔ)鉀治療后，大多可回升至正常范圍，未出現(xiàn)因低鉀而停藥或死亡病例。8例患者(30．8%)出現(xiàn)腎功能異常，經(jīng)過減量或間隔用藥恢復(fù)正常。FCZ不良反應(yīng)輕微。只要臨床醫(yī)生注意監(jiān)測可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，對大多數(shù)患者來說，二者聯(lián)合應(yīng)用是安全的，可以長期使用。

三唑類藥物通過抑制麥角甾醇的生物合成，發(fā)揮抑菌作用。Sar等［5］報(bào)道，已有部分菌株對 FCZ耐藥，尤其是絲狀真菌。AmB耐藥少見。本研究結(jié)果示，2010至2012年，AmB+FCZ的有效率與2007至2009年比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明，在本地區(qū)，AmB聯(lián)合FCZ可能仍然是一種有效的治療方案，耐藥情況不多的原因可能為兩藥聯(lián)合應(yīng)用降低了耐藥發(fā)生的比例。

VRC是一種新型的三唑類抗真菌劑，對大部分真菌均有效，可以作為對FCZ耐藥菌株的備選用藥。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AmB聯(lián)合VRC和其聯(lián)合FCZ兩組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮到AmB聯(lián)合VRC組中包括對FCZ耐藥患者，其效果還是要好于AmB聯(lián)合FCZ。其在早期對腦脊液生化指標(biāo)(糖和蛋白質(zhì))的改善程度明顯優(yōu)于AmB聯(lián)合FCZ組，但需要指出的是，治療前，糖降低或是蛋白質(zhì)升高的程度與患者的預(yù)后無直接相關(guān)性［6］，所以提高腦脊液糖含量和降低蛋白質(zhì)含量與病情發(fā)展關(guān)系還需進(jìn)一步研究。VRC價格昂貴，若按照多數(shù)指南推薦的12周標(biāo)準(zhǔn)療程，及常規(guī)劑量靜脈注射計(jì)算，AmB治療費(fèi)用為4 600元，氟康唑(進(jìn)口)38 000元，VRC 250 000元。治療費(fèi)用差別，是我們臨床醫(yī)生在選擇治療方案時必須考慮的問題，特別是治療經(jīng)費(fèi)有限的患者。因此從藥效－副作用－經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，AmB聯(lián)合FCZ可能是較好的治療方案，作為臨床醫(yī)生有責(zé)任使有限的治療資源覆蓋更多的患者，讓更多的患者受益。

1 Segal BH，Herbrecht R，Stevens DA，et al．Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases:Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer consensus criteria．Clin Infect Dis，2008，47:674-683．

2 翁文華，朱利平．重視隱球菌腦膜炎的治療．中華傳染病雜志，2007，25:193-194．

3 Perfect JR，Dismukes WE，Dromer F，et al．Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of america．Clin Infect Dis，2010，50:291-322．

4 嚴(yán)穎，麥麗，許文雄，等．氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶治療隱球菌性腦膜炎10年臨床分析．中華傳染病雜志，2012，30:293-296．

5 Sar B，Monchy D，Vann M，et al．Increasing in vitro resistance to fluconazole in Cryptococcus neoformans Cambodian isolates:April 2000 to March 2002．J Antimicrob Chemother，2004，54:563-565．

6 吳吉芹，徐斌，區(qū)雪婷，等．非艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎的預(yù)后因素分析．中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90:33-37．