自閉癥患者的光學腦成像研究

李 軍， 朱志方， 朱繪霖，， 郭 歡, 張 瀟， SVANBERG Sune

(1.華南師范大學華南先進光電子研究院, 廣東廣州 510006; 2.華南師范大學心理學院, 廣東廣州 510631)

自閉癥患者的光學腦成像研究

李 軍1*， 朱志方1， 朱繪霖1，2， 郭 歡2, 張 瀟1， SVANBERG Sune1

(1.華南師范大學華南先進光電子研究院, 廣東廣州 510006; 2.華南師范大學心理學院, 廣東廣州 510631)

闡述了新近發(fā)展起來的無損光學腦功能成像技術. 通過比較幾種常用的腦成像技術, 論述了光學腦成像研究自閉兒童皮層活動的可行性和便利性. 總結了國內(nèi)外目前利用光學腦成像研究自閉癥的初步進展. 作者的最新實驗結果表明，具有較高自閉特質(zhì)的兒童在共同注意任務中其前額葉的血液動力學響應與正常兒童不同. 進一步利用光學腦成像研究腦皮層活動規(guī)律及其固有的特征，有望為兒童自閉癥的早期診斷提供可靠的客觀依據(jù).

光學腦成像； 自閉癥； 腦功能活動

光學腦成像是一種新型的無損腦功能檢測技術. 近紅外光對組織有較深的穿透性，可探測顱內(nèi)皮層的血氧代謝，通過神經(jīng)血管耦合機制獲取皮層的神經(jīng)活動信息. 自閉癥是一種復雜的腦功能發(fā)育障礙, 患者為不能很好地與人溝通及進行正常的社會交流,目前在兒童中發(fā)病率已超過1%，且呈快速上升趨勢. 自閉癥診治的關鍵在于早期發(fā)現(xiàn)早期干預，特別是在兒童腦快速發(fā)育的關鍵期及時干預，能有效改變有自閉癥風險兒童的發(fā)育軌跡，產(chǎn)生長期有益的效果.

1 光學腦成像技術

光學腦成像是近年來發(fā)展起來的一種利用近紅外光源、新型無損的腦功能成像技術[1-7]. 近紅外光(波長700～1 000 nm)對生物活體組織有較好的穿透性，采用2～3個不同波長的光經(jīng)光纖照射在頭皮表面，以彌散方式透過頭皮、頭骨等組織進入皮層，一部分光經(jīng)過組織的吸收、散射后返回頭皮表面被探測光纖所檢測. 檢測出的光信號中含有皮層的光學參數(shù)信息，采用物理模型和生理模型將光學參數(shù)轉化為皮層的血液動力學參數(shù)(如皮層代謝的血紅蛋白濃度)，進而通過神經(jīng)血管耦合(neurovascular coupling)機制獲得皮層的神經(jīng)活動信息，這就是光學腦成像技術的基本原理. 按光源的工作方式，該技術可分為連續(xù)型(連續(xù)光源)、時域型(短脈沖光源)和頻域型(強度高頻調(diào)制光源).

與目前常用的腦功能成像技術(如功能核磁共振fMRI、正電子發(fā)射層析成像PET、腦電圖EEG、腦磁圖MEG)相比，光學腦成像具有較高的時間分辨率(幾毫秒到幾十毫秒，高于fMRI和PET, 低于EEG、MEG)和可以接受的空間分辨率(厘米量級，低于fMRI、PET、MEG，優(yōu)于EEG)；光學腦成像技術具有無損檢測的特性，優(yōu)于PET. 在價格、操作便利性及設備的可移動性上均優(yōu)于fMRI 、PET及MEG. 此外，光學腦成像技術基于光學測量，而非電/磁測量，具有很好的兼容性，可與fMRI、MEG、EEG等成像設備聯(lián)合使用.

在參數(shù)的測量上，雖然與fMRI 類似均測量血氧代謝參數(shù)，但不同于fMRI測量的血氧水平依賴(BOLD)信號，光學腦成像可以直接測量皮層的含氧血紅蛋白(HbO)、脫氧血紅蛋白(Hb)和總血紅蛋白(HbT)等濃度. 表明該技術可提供比fMRI更直接更全面的皮層血氧代謝狀況，在研究神經(jīng)血管耦合的機制上比fMRI更具優(yōu)勢.

在光學腦成像測量時，光纖是通過頭架(類似于EEG測試帽)固定在頭上使得光纖與頭皮緊密接觸，可保證光的良好耦合. 因而受試者頭部一定幅度的移動(擺動)不會對成像造成不利的影響. 此特點非常適合對兒童特別是一些特殊的難以保持安靜不動的兒童(如自閉癥患兒)的測量. 這也是在使用MEG或fMRI研究清醒自閉癥兒童時常面臨的實際困難.

鑒于光學腦成像的上述特點，盡管它出現(xiàn)較晚，但是作為一項業(yè)已成熟的技術近年來在國際上已有了廣泛的應用，特別在歐洲、日本及美國，其應用涵蓋從基礎腦神經(jīng)科學、精神科學、生理及心理學、康復及應用工程(如人機控制)等多個領域.

目前，在對人腦皮層功能區(qū)光學腦成像研究上，已經(jīng)有大量的結果報道，如頂葉運動皮層的功能成像及左右半球的不對稱性[6]；視覺刺激下枕葉視皮層的響應[7]；在執(zhí)行更高級的任務，如語言[5]、記憶任務(如N-back task)[3]、認知任務時前額葉的響應模式；合作任務中前額葉的成像及功能區(qū)域間的相關性[4]等.

2 自閉癥及其行為特征

自閉癥(Autism)是一種復雜的腦神經(jīng)功能發(fā)育障礙，其癥狀表現(xiàn)為社交及溝通上的廣泛性異常、缺失與人的溝通能力(語言的及非語言的)、異常局限的興趣及刻板的重復性動作行為[8-9]. 自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder, ASD)是根據(jù)典型自閉癥核心癥狀的擴展定義，具有廣泛意義，包括典型自閉癥、非典型自閉癥及阿茲伯格綜合癥等，典型自閉癥位于譜系的核心位置，也是大量研究工作的重點.

在自閉癥的流行病學調(diào)查方面，美國在2010年3月公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，兒童自閉癥的發(fā)病率已達1%[10]. 從2002年到2008年增長了78%[11]. SUN等[12]對有關亞洲ASD流行病學方面英文文獻的電子數(shù)據(jù)庫和論文的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，亞洲的自閉癥發(fā)病率也呈上升狀態(tài)，ASD發(fā)病率從1980年的0.19%上升至2010年的1.48%. 1982年，中國首次報告了4例自閉癥患兒，1991年正式將自閉癥納入兒童精神疾患[13]. 目前缺乏全國范圍的流行病學調(diào)查，僅一些省市報告了流行病學資料. WONG等[14]報告了2008年香港地區(qū)0～4歲兒童自閉癥發(fā)病率為0.549%，15歲以下兒童發(fā)病率為1.68%，接近澳大利亞和北美，男女比例為6.58∶1. 2010年3月25日，廣東省殘疾人聯(lián)合會公布的數(shù)據(jù)表明，廣東省自閉癥發(fā)生率為0.67%，其中14歲以下自閉癥兒童有13萬余人[15].

自閉癥發(fā)病的生物學機制目前尚不清楚，也沒有可靠的生物學標記物(biomarker)用來診斷，其診斷仍處于行為學觀察的層面上[16-17]. 可靠的診斷要在兒童3歲左右其行為方式和交流方式趨于穩(wěn)定后才能做出，盡管在此之前有些兒童(后來被確診為自閉癥)的行為方式已出現(xiàn)一定的異常，但常被誤認為是兒童正處于發(fā)育階段的正常變化，家長也沒有及時送兒童就醫(yī)并做后續(xù)跟蹤，在某種程度上也給及時的診斷造成困難.

通常行為觀察判斷法很難做到早期診斷(3歲之前)，因而使患兒錯過了腦的快速發(fā)育期. 而早期診斷并及時在快速發(fā)育的可塑階段進行干預，則可能改變兒童的心智發(fā)展軌跡，產(chǎn)生有效且長期的影響. 正是基于此,人們在探索自閉癥早期診斷的方法上進行著不懈的努力，嘗試著不同的方法(非行為學觀察)力求找到可靠的自閉癥生物標記物，包括基因等分子生物學及眾多腦功能成像方面的研究.

3 腦功能成像技術在自閉癥研究中的應用

目前研究自閉癥常使用的腦功能成像技術包括fMRI[8-9,18-20],MEG[21],EEG[22]，SPECT(單光子發(fā)射計算機輔助成像)[23]及PET[24],其中以fMRI的使用最廣，成果也最為突出. fMRI的最大特點是既能給出結構成像，又能給出功能成像，且具有很高的空間分辨率，事實上fMRI已成為腦功能研究中最常用的重要工具.

鑒于自閉癥呈現(xiàn)出神經(jīng)活動同步的障礙(disorder of neural synchronization)， fMRI對自閉癥兒童睡眠狀態(tài)下皮層的自發(fā)活動研究表明，與正常兒童相比，其左右半球皮層的同步活動較弱，即功能聯(lián)系減弱，特別表現(xiàn)在與語言有關的功能區(qū). 利用這一特點判定自閉癥兒童，其準確率達84%[20].

利用fMRI研究自閉癥的最新研究[18]表明，當自閉癥兒童聽其父母的聲音時，在上顳葉回(superior temporal gyrus)處的神經(jīng)活動強度低于正常兒童. 利用這一特點成功地從39個自閉癥中判定出36個，準確率達92%.

人臉的識別和處理對正常人來講是一個簡單的知覺任務，但對自閉癥患者來說則較困難，他們?nèi)狈εc人的目光接觸. 利用fMRI的研究[19]顯示，在人臉識別這一任務中，與正常人相比，自閉癥患者在多個皮層區(qū)域的激活程度較低，如在梭狀回(fusiform gyrus)、下枕葉回(inferior occipital gyrus)、上顳溝(superior temporal sulcus) 及杏仁核(amygdala)等.

自閉癥患者位于運動皮層區(qū)的鏡像神經(jīng)細胞(mirror neurons)功能缺失，體現(xiàn)在心理理論(theory of mind)能力的欠缺，表現(xiàn)為既不理解也不會預知他人的行為. fMRI在研究自閉癥患者執(zhí)行模仿任務時發(fā)現(xiàn)其軀體感覺皮層(somatosensory cortex)激發(fā)程度低于正常人[25].

自閉癥患者的語言能力差異很大：有些患者完全不具備語言能力；有些患者語言能力存在一定的障礙；也有語言能力很強的.但是他們在對語義的處理上都表現(xiàn)出較不正常. 利用fMRI的成像研究[26]表明，自閉癥患者在語義句子理解任務中，其布洛卡氏(Broca’s)區(qū)的激活程度低于正常人，而其韋尼克(Wernicke)區(qū)的激活高于正常人.

4 光學腦成像技術在研究兒童自閉癥中的特有優(yōu)勢及初步研究

利用腦功能成像研究兒童自閉癥，其成像技術應至少符合以下要求：1)無損傷，符合條件的有fMRI, MEG, EEG 和光學腦成像；2)頭部一定程度的擺動或晃動對成像影響不大，符合條件的有EEG和光學腦成像；3)功能區(qū)成像定位好，符合條件的僅有光學腦成像，因為EEG的成像源(神經(jīng)元電流分布或電流偶極子)耦合大，定位局域性不好. 光學腦成像技術與其他功能成像技術的上述比較可知，光學腦成像將成為研究自閉癥腦神經(jīng)活動特征的最適合技術.

光學腦成像技術與fMRI有相似的成像對象——皮層的血氧代謝參數(shù)，2011年，CHAUDHARY等[27]首次利用光學腦成像技術，采用共同注意(joint attention)任務, 針對自閉癥患者開展了嘗試性研究. 共同注意是指個體借助手勢、眼睛朝向、語言等與他人共同關注某一事件或物體. 自閉癥患者嚴重缺失共同注意的能力. fMRI研究表明包括前額葉的一些皮層區(qū)域活動與共同注意任務有關[28]. 光學腦成像實驗結果表明：對正常兒童，在共同及非共同注意任務中，其前額葉皮層的激活程度不同；而參加實驗的自閉癥兒童沒有表現(xiàn)出這種不同. CHAUDHARY[27]等開展的研究僅針對1名自閉癥兒童的數(shù)據(jù)，不具有一般性，顯然需要進一步的研究驗證.

為開展腦功能成像，特別是對自閉癥皮層活動規(guī)律的研究，本實驗室新近裝備了1臺光學腦成像儀(日本島津FOIRE 3000). 該成像儀具有3個波長(780、805和830 nm)的近紅外光源，52個檢測通道，其成像面積幾乎覆蓋整個腦皮層區(qū)域，可以對含氧血紅蛋白(HbO)、去氧血紅蛋白(Hb)及總血紅蛋白(HbT)檢測成像，時間分辨率可達25 ms.

本課題組在近期的1項臨床和非臨床個體兒童的研究中采用了共同注意任務. 首先利用合作幼兒園的社會交流檢查表(Social and Communication Disorders Checklist)評定兒童的行為表現(xiàn)，得分越高表明其自閉特質(zhì)越高，相反亦然. 由于自閉癥特質(zhì)譜系比較寬，自閉特質(zhì)越高越接近自閉癥，得分低則歸屬正常人群. 篩選出11名高自閉特質(zhì)的兒童，9名低自閉特質(zhì)的兒童. 此外還有2名被診斷為自閉癥的同齡兒童參與對比實驗. 結果表明，自閉特質(zhì)高的其相關皮層(如前額葉)響應與自閉癥相似，而與正常對照組不同.

本實驗使用49個光學通道，覆蓋兒童前額葉、頂葉，圖1A中，光纖固定在受試兒童佩戴的頭架上使光纖與頭皮緊密接觸. 圖1B為近紅外光譜成像記錄區(qū)域. Fp1和Cz根據(jù)國際10-20系統(tǒng)進行定位. 每個通道實時呈現(xiàn)了含氧血紅蛋白(HbO)、去氧血紅蛋白(Hb)以及總血紅蛋白(HbT)的變化值. 通道7定位于Fp1，通道43定位于Cz. 采用視頻引發(fā)共同注意(joint attention)和非共同注意(non-joint attention)體驗，采用3(自閉癥、高自閉特質(zhì)和低自閉特質(zhì)，組間變量)×2(共同注意和非共同注意，組內(nèi)變量)混合設計考察不同自閉特質(zhì)水平的兒童在2種注意類型任務下的大腦皮層血紅蛋白響應.

圖1 光學腦成像的光纖頭架(A)及近紅外光譜成像區(qū)域(B)

高、低自閉特質(zhì)組及自閉癥3組兒童在共同注意任務下的大腦皮層血紅蛋白響應如圖2所示，紅線為含氧血紅蛋白(HbO)，藍線為去氧血紅蛋白(Hb)，綠線為總血紅蛋白(HbT)，橙色的豎線之前是休息階段的最后5 s，之后是聯(lián)合注意任務的30 s. 從所有通道來看，自閉癥兒童的大腦血紅蛋白信號波動最大，高自閉特質(zhì)兒童次之，低自閉特質(zhì)兒童信號最為平緩.

圖3、4分別為高低自閉特質(zhì)組在共同及非共同注意下通道3的HbO變化.

圖2 3組不同特質(zhì)的兒童在共同注意任務下的大腦皮層血紅蛋白響應

圖3 高、低自閉特質(zhì)組在共同注意下的HbO變化

圖4 高、低自閉特質(zhì)組在非共同注意下的HbO變化

對高、低自閉特質(zhì)共20名兒童的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，以通道3的HbO作為因變量，組別(高、低自閉特質(zhì))與任務類型(共同、非共同注意)的交互作用顯著(F(1,18)=7.26，P=0.015). 靠近Fp1的右前額葉可能是自閉特質(zhì)影響共同注意功能的相關腦區(qū). 另外, 針對其他通道的分析發(fā)現(xiàn)，Cz右側44、48、49通道的HbO受到共同與非共同注意任務的影響，通道40的Hb值受到高、低自閉特質(zhì)的影響. 低自閉特質(zhì)組的共同注意比非共同注意條件下的HbO(負向)變化要?。桓咦蚤]特質(zhì)組相反，其共同注意比非共同注意條件下的HbO(負向)變化要大. 說明高、低自閉特質(zhì)組的前額葉Cz右側區(qū)域在共同和非共同注意條件下呈現(xiàn)相反的HbO響應模式.

5 結論與展望

在共同注意任務中,自閉癥與正常人呈現(xiàn)不同的皮層活動特征. 除此之外，在諸如人臉識別和處理的任務、靜息態(tài)下左右腦的相關性以及語義處理等方面，自閉癥與正常人在相應腦區(qū)的活動模式上均呈現(xiàn)一定的差異，利用光學腦成像技術有望定性定量地揭示這些差異，將成為本課題組未來工作的重點.

利用光學腦成像開展研究的特點還在于可以獲得皮層血氧代謝過程的3個參數(shù)，即含氧血紅蛋白(HbO)、去氧血紅蛋白(Hb)及總血紅蛋白(HbT)濃度的變化，有望提供更詳細的有關皮層神經(jīng)血管耦合的機制和過程，更好地發(fā)現(xiàn)并研究自閉癥腦神經(jīng)活動特征及規(guī)律，為基于客觀數(shù)據(jù)的自閉癥早期診斷提供堅實的基礎.

利用光學腦成像技術對自閉癥兒童腦皮層神經(jīng)活動規(guī)律的系統(tǒng)研究，目前在國內(nèi)外尚為一個空白領域. 因而在該領域上所發(fā)現(xiàn)的工作都將是前所未有的、創(chuàng)新的和有意義的.

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Keywords： optical brain imaging; Autism; functional brain activity

OpticalBrainImagingofAutism

LI Jun1*, ZHU Zhifang1, ZHU Huilin1,2, GUO Huan2, ZHANG Xiao1, SVANBERG Sune1

(1. South China Academy of Advanced Optoelectronics, South China Normal University, Guangzhou 510006, China; 2. School of Psychology, South China Normal University, Guangzhou 510631, China)

This work illustrates a newly developed non-invasive optical brain imaging. By comparision with commonly used brain imaging techniques, the feasibility and convenience are demonstrated for using optical brain imaging to investigate cortical activity for autistic children. Worldwide results on imaging autism with the optical technique are reviewed. Recent experimental data show that the hemodynamic responses in prefrontal cortex are different between children with autistic trait and normal controls in a task of the joint attention. Future comprehensive study with optical brain imaging on autistic brain activity and its inherent characteristics may provide reliable evidences for early autism diagnosis.

2013-07-30

廣東省創(chuàng)新團隊項目(201001D0104799318)

*通訊作者:李軍，教授，Email: jun.li@coer.scnu.org

1000-5463(2013)06-0062-06

B845.1

A

10.6054/j.jscnun.2013.09.008

【中文責編：譚春林 英文責編：李海航】