伏格列波糖膠囊治療2型糖尿病的多中心、隨機、雙盲、平行對照臨床試驗

葉龍彬 苗紅 寧光 劉志民 劉偉 劉超 王長江

（1. 上海醫(yī)藥集團股份有限公司中央研究院 上海 201203；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 上海200025；3. 上海長征醫(yī)院 上海 200003；4. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院 上海 200001；5. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 南京 210029；6. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 230022）

伏格列波糖（voglibose）是一種新型口服降糖藥，它是從放線菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的氨基糖類似物，屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，能競爭性抑制小腸黏膜表面的雙糖類水解酶，進而延緩碳水化合物的消化和吸收，改善餐后高血糖，同時不伴有內(nèi)源性胰島素分泌的增加。伏格列波糖片由日本武田制藥公司開發(fā)研制，于1994年在日本批準(zhǔn)上市，1999年在我國上市，商品名為倍欣[1]。據(jù)國內(nèi)外臨床資料表明，該藥起效迅速，降糖效果好，不良反應(yīng)（尤其是低血糖）少且程度較輕，是一種安全有效的降糖藥物[2]。本試驗經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)（2004L00410），以伏格列波糖片為對照，對國產(chǎn)伏格列波糖膠囊治療2型糖尿病開展了多中心臨床研究，為臨床合理用藥提供試驗依據(jù)。

1 材料、對象與方法

1.1 試驗設(shè)計

本試驗采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、平行對照的試驗設(shè)計，該方案獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 受試者選擇

1）入選標(biāo)準(zhǔn)： 2型糖尿病患者（1997年ADA標(biāo)準(zhǔn)），病程6個月以上；入選時年齡18～65歲，男女均可；受試者接受飲食治療、運動治療或磺酰脲類降血糖藥物治療3個月以上，藥物劑量穩(wěn)定1個月以上；受試者入選時空腹血糖≥7.0 mmol/L但<11.0 mmol/L；育齡期婦女必須有有效的避孕措施；自愿參加并簽署知情同意書。

2）排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦、哺乳期或計劃在試驗期內(nèi)妊娠的婦女；受試者在首次服用本藥前3個月內(nèi)服用了其他試驗藥物；受試者收縮壓>180 mmHg或舒張壓>100 mmHg；嚴(yán)重的心臟病、心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、慢性心功能不全，心電圖顯示有左心室肥厚者；有明確的肝臟疾病，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）高于正常上限2倍；有慢性腎臟疾病，血肌酐高于正常上限1.5倍；有嚴(yán)重的糖尿病慢性并發(fā)癥；正在用胰島素治療者；有酗酒或有吸毒史者；對α-糖苷酶抑制劑類藥物有過敏史；合并使用影響糖代謝的藥物，如糖皮質(zhì)激素等；有明顯消化吸收障礙的慢性腸功能紊亂者，以及其它內(nèi)分泌疾?。喝缂谞钕贆C能亢進、皮質(zhì)醇增多癥、肢端肥大癥等；受試者血白細(xì)胞計數(shù)<4.0×109/L或血小板計數(shù)<90×109/L；篩選期間前后2次空腹血糖水平差值超過2.5 mmol/L（毛細(xì)血糖）。

3）退出和剔除標(biāo)準(zhǔn)：對本藥過敏或不能耐受者；因不良事件或其它原因停止服用試驗藥物者；未按試驗要求服用試驗藥物，依從性<80%或>120%者；治療中出現(xiàn)空腹血糖（毛細(xì)血糖）>13.5 mmol/L（間隔5 d，連續(xù)2次）；病人不合作，不遵守飲食控制，不按計劃完成隨訪計劃，隨意更改口服降血糖藥物者；試驗過程中受試者出現(xiàn)ALT大于2倍正常上限（1周內(nèi)連續(xù)2次）。

1.3 試驗藥物

伏格列波糖膠囊，規(guī)格：0.2 mg/粒，批號：20051011，上海三維制藥有限公司生產(chǎn)并提供；伏格列波糖片，規(guī)格：0.2 mg/片，批號：050802，天津武田藥品有限公司生產(chǎn)，上海醫(yī)藥集團股份有限公司提供；伏格列波糖膠囊和片劑模擬劑，外觀、形狀和大小、包裝及內(nèi)容物外觀與原藥無差異，組分按原配方，不含有效成分，上海醫(yī)藥集團股份有限公司提供。

1.4 分組與給藥方法

按方案要求需240例受試者（試驗組與對照組各120例），分5個中心完成。由SAS統(tǒng)計軟件包，按照1∶1的比例用區(qū)組隨機化方法產(chǎn)生隨機數(shù)并生成藥物編號1~240。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者按進入試驗的順序，依次獲得藥品編號和相應(yīng)的藥品，該藥品編號在整個試驗過程中保持不變。

清洗期（2周）：由內(nèi)分泌醫(yī)師和營養(yǎng)師對病人進行飲食及運動指導(dǎo)，原用磺脲類降糖藥物治療者治療方案不變，不用影響血糖的其他藥物。

藥物治療期（12周）：試驗組口服1粒伏格列波糖膠囊+1片伏格列波糖片模擬劑，每日3次；對照組口服1粒伏格列波糖膠囊模擬劑+1片伏格列波糖片，每日3次，均為餐前即刻口服，服藥后立即進餐，連續(xù)服藥12周。

1.5 觀察與評價指標(biāo)

主要療效評價指標(biāo)：餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白（HbAlc）。次要療效評價指標(biāo)：餐后1 h血糖、空腹血糖、血脂。安全性指標(biāo)：患者用藥依從性分析、生命體征、不良事件、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖檢查。

分別于服藥后的第2、4、8、12周隨訪，記錄有效性及安全性的指標(biāo)變化。

1.6 統(tǒng)計分析方法

由泰格醫(yī)藥科技有限公司采用SAS 8.2統(tǒng)計分析軟件完成。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗的差別有統(tǒng)計意義。

1）兩組可比性比較：對于人口學(xué)資料，受試者基本數(shù)據(jù)進行兩組可比性比較，采用FAS數(shù)據(jù)集，統(tǒng)計檢驗方法采用x2檢驗或Fisher精確檢驗、t檢驗、非參數(shù)統(tǒng)計方法或CMH分析方法。

2）療效評價：本研究對主要療效指標(biāo)作等效性檢驗，采用協(xié)方差分析模型，以基線值為協(xié)變量，采用95%可信區(qū)間的方法：可信區(qū)間在臨床專業(yè)認(rèn)可的范圍內(nèi)，判斷為等效，否則為非等效。

差值的95% CI=（μ試驗組-μ對照組）±1.96×合并標(biāo)準(zhǔn)誤差。

兩組下降值的差值的95%CI的范圍在-δ～δ之間，可認(rèn)為試驗組與對照組相比為等效（δ=0.4）。

試驗組和對照組其它計量資料采用考慮中心效應(yīng)的方差分析模型。分類、等級資料采用考慮中心效應(yīng)的CMH方法。

3）安全性評價：主要采用統(tǒng)計描述的方法，逐例分析不良事件的程度，持續(xù)時間與藥物的關(guān)系，轉(zhuǎn)歸。逐例分析實驗室數(shù)據(jù)治療前后異常的轉(zhuǎn)換，必要時用x2作統(tǒng)計檢驗。

2 結(jié)果

2.1 總體完成情況

本次研究共納入239例受試者，在試驗期間因各種原因脫落或剔除的病例15例；其中試驗組3例，對照組11例。其中納入全分析集（Full Analysis Set，簡稱FAS）分析的病例試驗組118例，對照組119例；納入符合方案集（Per-protocol Set，簡稱PPS）分析的試驗組116例，對照組108例；納入安全集（Safety Set，簡稱SS）分析的試驗組118例，對照組119例。

2.2 入選者人口學(xué)資料

試驗組和對照組的性別、年齡、體重、BMI、血壓、心率的均值相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組在吸煙、飲酒人數(shù)的分布上亦相近，無顯著性差異(P>0.05)。

2.3 療效評價

2.3.1 治療前主、次要療效指標(biāo)各基礎(chǔ)值比較

試驗組和對照組治療前空腹血糖（毛細(xì)血管）、餐后1 h血糖（毛細(xì)血管）、餐后2 h血糖（毛細(xì)血管）、空腹血糖（靜脈）、餐后1 h血糖（靜脈）、餐后2 h血糖（靜脈）、HbAlc等基礎(chǔ)值，兩組間無顯著性差異，表明兩組具有良好的可比性（表1）。

2.3.2 主要療效指標(biāo)（FAS集）

2.3.2.1 餐后2 h血糖

用藥12周后，試驗組和對照組的餐后2 h血糖（毛細(xì)血管）和餐后2 h血糖（靜脈）均有明顯下降，2組治療前后組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表1 兩組治療前后血糖和糖化血紅蛋白的比較

2.3.2.2 糖化血紅蛋白

用藥12周后，試驗組和對照組的HbAlc均有明顯下降，2組治療前后組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組HbAlc下降值的等效性檢驗（等效界值取0.4）結(jié)果顯示，經(jīng)HbAlc基線校正后，2組下降值的差值為-0.0355%（95%CI：-0.3574～0.2864），試驗組和對照組等效。

2.3.3 次要療效指標(biāo)（FAS集）

2.3.3.1 空腹血糖

用藥12周后，試驗組和對照組的空腹血糖均有明顯下降，2組治療前后組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.3.3.2 餐后1 h血糖

用藥12周后，試驗組和對照組的餐后1 h血糖（毛細(xì)血管）和餐后1 h血糖（靜脈）均有明顯下降，2組治療前后組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 安全性評價

本臨床試驗中共出現(xiàn)2例嚴(yán)重不良事件，分別為尿路感染和缺血性腸炎各1例。試驗組為0，對照組為1.68%，兩組總嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率無顯著性差異（P>0.05），各嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率也無顯著性差異（P>0.05）。

試驗中共有2例患者因不良事件而退出試驗，其中試驗組0例；對照組2例，主要為腹脹、頭昏、缺血性腸炎。

試驗中共發(fā)生不良反應(yīng)17例，試驗組發(fā)生不良反應(yīng)10例（8.47%）；對照組有7例不良反應(yīng)（5.88%）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。試驗組較常見的不良反應(yīng)有便干（0.85%）、惡心（1.69%）、乏力（0.85%）、腹瀉（2.54%）、腹脹（3.39%）、排氣多（0.84%）、頭暈（2.54%）、脹氣（2.54%）等。對照組較常見的不良反應(yīng)為大便次數(shù)多（0.84%）、腹瀉（3.36%）、腹脹（3.36%）、口干（0.84%）、排氣多（0.84%）、頭昏（0.84%）等。

試驗組和對照組雖均有少部分病人血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢測結(jié)果出現(xiàn)輕度異常，但研究者判斷只有2例總膽紅素升高可能與試驗藥物有關(guān)，其余均與試驗藥物沒有因果關(guān)系。

3 討論

伏格列波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，其作用機理是競爭抑制小腸黏膜麥芽糖酶、異麥芽糖酶、糖苷酶等，使雙糖向單糖分解減少，導(dǎo)致D-葡萄糖形成減少，對胰腺的α-淀粉酶作用弱，口服后可延緩淀粉和蔗糖的消化吸收，從而降低血糖，尤其是對餐后高血糖的控制，小劑量的本品即能使血糖曲線峰值降低且較平坦，且胃腸道反應(yīng)輕。

本試驗結(jié)果顯示，每日餐前即刻服用0.2 mg的伏格列波糖可有效降低2型糖尿病人的空腹及餐后血糖，顯著降低HbA1c，其降血糖作用在第2周即已顯效，12周時達到最大療效。伏格列波糖膠囊組的空腹及餐后血糖下降值與伏格列波糖片組比較無顯著性差異。參考國外文獻[3-5]的等效性檢驗方法，計算兩組HbA1c下降值的差值的95%可信區(qū)間，按等效界值δ=0.4判斷，可以認(rèn)為伏格列波糖膠囊的療效與伏格列波糖片等效。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較也無顯著性差異，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹部脹滿、排氣增加等，一般出現(xiàn)在最初用藥的幾周內(nèi)，并逐漸減輕，大多數(shù)患者可以耐受，無需停藥，這與其他文獻報道一致。

總之，伏格列波糖膠囊與伏格列波糖片具臨床等效性，均能夠明顯降低血糖，特別是餐后血糖，從而明顯改善HbAlc，是安全有效的治療2型糖尿病的藥物。

[1] 王家馳. 新一代α-糖苷酶抑制劑——伏格列波糖（倍欣）[J]. 中國糖尿病雜志, 1999, 7(2): 63-64.

[2] 王吉影, 顧耀, 徐乃馨, 等. 阿卡波糖和伏格列波糖治療2型糖尿病的比較[J]. 同濟大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）, 2001,22(2): 32-35.

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