重組人5型腺病毒注射液介入途徑給藥治療惡性腫瘤的安全性研究

李玉 李文剛 張素靜

（1.解放軍第三零二醫(yī)院腫瘤放射治療中心 北京 100039；2.解放軍第三零二醫(yī)院感染性疾病診療和研究中心 北京 100039）

重組人5型腺病毒注射液系應(yīng)用基因工程技術(shù)改構(gòu)人5型腺病毒，刪除與病毒復(fù)制相關(guān)的E1B-55KD基因片段后獲得的一種選擇性溶瘤病毒，為國家一類抗腫瘤生物制品。非外源基因的載體，是依靠病毒本身特異性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制裂解殺死腫瘤細(xì)胞，從中釋放出的子代病毒再進(jìn)一步感染周圍的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而造成腫瘤組織的溶解壞死[1]。同時(shí)還具有協(xié)同放化療、特異性免疫等抗腫瘤作用。傳統(tǒng)給藥途徑是瘤內(nèi)注射，局部藥物濃度很高，但擴(kuò)散受限，對(duì)于較大腫瘤需要多部位注射，增加操作次數(shù)，且分布不均。因此，我們采用介入手段將微導(dǎo)管插入腫瘤供血?jiǎng)用}，即超-超選擇腫瘤供血?jiǎng)用}，隨后將重組腺病毒注射液注入腫瘤，可使藥物均勻、高濃度地分布于腫瘤組織發(fā)揮治療效果，本文對(duì)介入途徑給藥的臨床安全性進(jìn)行觀察，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2011年6月至2011年9月間，我科通過介入給藥的方式對(duì)82例患者給予重組人5型腺病毒注射液進(jìn)行治療，其中男57 例，女25 例，年齡31～82 歲，均診斷為惡性腫瘤，其中原發(fā)性肝癌56 例，肝轉(zhuǎn)移癌12例，肺癌6例，胰腺癌3 例，前列腺癌2例，喉癌1例，食管癌2例。臨床分期為I～Ⅳ期，符合《中國常見惡性腫瘤診斷規(guī)范》的標(biāo)準(zhǔn)。82 例患者隨機(jī)分為3組：觀察組35 例，對(duì)照組33 例，空白對(duì)照組14例。

1.2 治療方法

治療組在數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）引導(dǎo)下超-超選擇腫瘤供血?jiǎng)用}，行碘油栓塞、化療同時(shí)，給予重組人腺病毒注射液（上海三維生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，商品名安柯瑞，規(guī)格：每支5.0×1011vp/ 0.5 ml。給藥方法：直徑5 cm以下單發(fā)腫瘤1 ml，5 cm以上或多發(fā)腫瘤1.5 ml注入腫瘤血供動(dòng)脈。對(duì)照組在介入栓塞化療同時(shí)，采用瘤內(nèi)注射方式給予重組腺病毒注射液，劑量同治療組。空白對(duì)照組僅給予介入栓塞、化療。治療后給予止血、預(yù)防感染、水化等常規(guī)介入化療后處理。

1.3 觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、呼吸、體溫及足背動(dòng)脈搏動(dòng)情況，主要觀察發(fā)熱及其寒戰(zhàn)等其他伴隨癥狀，惡心、嘔吐、食欲減退等消化道癥狀，心慌、胸悶、血壓波動(dòng)等循環(huán)系統(tǒng)癥狀以及頭暈、過敏反應(yīng)等發(fā)生比例、持續(xù)時(shí)間以及給予相關(guān)處理后恢復(fù)情況，1周后復(fù)查血常規(guī)、生化等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間計(jì)量資料比較采用方差分析。百分比的比較采用x2檢驗(yàn)。應(yīng)用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13.0分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組與對(duì)照組最常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、食欲減退，這些不良反應(yīng)及其持續(xù)時(shí)間見表1。

表1 重組人5型腺病毒注射液不同給藥途徑的不良反應(yīng)發(fā)生比例及持續(xù)時(shí)間

重組腺病毒注射液通過介入給藥后畏寒、寒戰(zhàn)、食欲減退的發(fā)生率較對(duì)照組為高，持續(xù)時(shí)間略長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余較少見的不良反應(yīng)包括頭暈、血壓升高、胸悶、心慌、過敏反應(yīng)等，各種不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均消失。

3 討論

重組人5型腺病毒刪除了E1B-55KD基因片段，因而在體內(nèi)一方面能夠特異性地在惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制、裂解腫瘤細(xì)胞、破壞腫瘤組織，而在正常細(xì)胞內(nèi)不能復(fù)制，不造成破壞，因此，具有選擇性溶瘤作用[1,2]；另一方面通過改變惡性腫瘤細(xì)胞的一系列生物學(xué)活性，尤其是能抑制或調(diào)節(jié)某些與耐藥有關(guān)的癌基因（如p53、Her-2neu、NF-κB等）的大量表達(dá)，以及改變受染細(xì)胞膜的物理特性，達(dá)到協(xié)同放化療作用[3]；再則，溶瘤病毒結(jié)合局部加熱治療，可通過特異性抗腫瘤免疫機(jī)制，誘導(dǎo)遠(yuǎn)端抗腫瘤效應(yīng)[4]；劉先軍等[5]觀察45例肺癌惡性胸腔積液患者，其中23例胸腔灌注重組人5型腺病毒注射液，22例局部灌注順鉑，結(jié)果重組人5型腺病毒注射液治療組有效率明顯高于順鉑組，且不良反應(yīng)兩組無明顯差異。多項(xiàng)臨床研究均表明，重組人5型腺病毒注射液聯(lián)合化療藥物治療多種實(shí)體瘤療效顯著優(yōu)于單純化療，且不良反應(yīng)較輕。除部分患者有發(fā)熱、注射部位疼痛、乏力等反應(yīng)外，未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[6,7]。

在肝癌治療方面，傳統(tǒng)治療模式療效有限，基因治療代表腫瘤治療發(fā)展的方向。有關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，選擇性復(fù)制型腺病毒聯(lián)合化療是一種有效的治療方案[6-7]。溶瘤病毒傳統(tǒng)給藥途徑是瘤內(nèi)注射，而大多數(shù)腫瘤手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)都是多中心的，所以瘤體內(nèi)直接注射病毒并不適宜。對(duì)于這些晚期腫瘤患者，如期望從溶瘤病毒治療中獲得良好的效果，應(yīng)考慮局部或血管內(nèi)注射病毒至腫瘤部位[8]。國內(nèi)外有關(guān)學(xué)者經(jīng)肝動(dòng)脈注入溶瘤病毒的實(shí)驗(yàn)研究表明，溶瘤病毒可明顯抑制大鼠移植性肝癌的生長，延長載瘤大鼠的生存期[8]。相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也表明，動(dòng)脈灌注選擇性復(fù)制腺病毒進(jìn)行腫瘤治療是可行的，并且與化療聯(lián)合使用產(chǎn)生的不良反應(yīng)也是可以耐受的。由此可見，溶瘤病毒和介入治療技術(shù)有機(jī)結(jié)合起來，有望在肝癌治療中取得突破。因此，通過介入手段將藥物直接注入腫瘤供血?jiǎng)用}可使藥物在瘤體內(nèi)均勻分布，最大限度發(fā)揮抑瘤、溶瘤作用。但目前尚無介入途徑注射溶瘤病毒的臨床研究，其安全性尚未可知。本研究選擇多種腫瘤患者，以介入途徑注射重組人5型腺病毒注射液與瘤內(nèi)注射給藥和單純介入化療對(duì)照，觀察不良反應(yīng)的發(fā)生率以及持續(xù)時(shí)間，旨在評(píng)價(jià)介入給藥的安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，介入給藥后寒戰(zhàn)、畏寒、食欲減退的發(fā)生比例以及持續(xù)時(shí)間高于瘤內(nèi)注射，發(fā)熱發(fā)生率相似?？赡芘c溶瘤病毒介入給藥后部分進(jìn)入血循環(huán)引起機(jī)體免疫反應(yīng)有關(guān)，但這些不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均完全消失。

本研究?jī)H是小樣本研究，從初步結(jié)果來看，通過介入手段通過超-超選擇腫瘤供血?jiǎng)用}將重組人5型腺病毒注射液注入腫瘤組織是安全的。但真正具指導(dǎo)性的、更有說服力的結(jié)果尚需進(jìn)行長期多中心大樣本、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究。

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